补体抑制剂Soliris

Soliris^® (活性成分：Eculizumab)是一款重组人源化单克隆IgG2 /4κ抗体，能够特异性结合补体蛋白C5，阻止C5裂解为C5a和C5b从而抑制膜攻击复合物 (membrane attack complex，MAC)C5b-9的生成。MAC可以帮助应对外来入侵者，但人体自身的一些细胞表面缺乏保护措施，也会遭到MAC的攻击。Soliris^®用来治疗对MAC敏感的细胞引发的疾病：比如，阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)患者的红细胞缺乏这种保护措施，MAC会导致这些红细胞裂解，产生血红蛋白尿。在Soliris^®出现以前，骨髓移植是治疗PNH的唯一方法。

Soliris^® 由Alexion开发，是目前市面上唯一一款靶向C5的抗体药物。在获得FDA批准之前，Soliris^®就获得了针对PNH的孤儿药资格认证：

2007年3月，FDA首次批准Soliris^®用于治疗PNH；

之后又批准其用于治疗非典型溶血尿毒综合征 (aHUS)；

2017年，Soliris^®用于重症肌无力 (gMG)的治疗也获得了FDA的批准。

2010年，Soliris^®在美国的定价已经高达每年$409,500，虽然已经获批的适应症均为罕见病，但得益于其高昂的药品定价，Soliris^®在首次上市后的五年后就跨入了重磅药俱乐部。

2016年，Soliris^®的全球销售额已高达28.43亿美元，伴随着适应症的进一步拓展，预计Soliris^®的销售额将会继续增长。

作为罕见病治疗领域中的明星，Soliris^®的生命周期管理是如何进行的呢？

保护Eculizumab的核心专利

Alexion首先递交并获得了保护Eculizumab的核心专利 (US6355245B1)。权利要求1保护一种抗体，包含至少一个抗原结合位点，并且抗体能够结合补体成分C5，权利要求1并没有对抗体的具体序列进行限定，只限定了抗体的结合位点和功能，保护范围比较宽泛。US6355245B1获得了针对Soliris^®的长达735天的专利期延长，将于2021年3月到期。

新一波专利将Soliris的保护期延长至2027年

Alexion于2017年又获得了一波保护Eculizumab的专利，分别是US9732149B2、US9718880B2和US9725504B2，这三件专利的保护期限都将至2027年3月。

US9732149B2保护结合C5的抗体，包含具有特定重链和轻链序列的抗体，SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：4分别对应Eculizumab的重链和轻链全长序列。

US9718880B2的权利要求2保护一种药物组合物，包含具有Eculizumab重链和轻链序列的抗体。

US9725504B2的权利要求1保护一种治疗用途，通过使用结合C5的抗体来治疗PNH，同样限定抗体的重链和轻链序列包含Eculizumab的重链和轻链序列。

市场保护期为竞争对手再设障碍

除了专利保护之外，Soliris^®还获得了市场保护期，包括BLA独占期 (BLA Exclusivity)和孤儿药独占期 (Orphan Drug Exclusivity，ODE) ，以加强应对竞争对手的保护壁垒。

对于提交完整BLA并获批的生物制品可以获得12年的市场独占期 (即BLA独占期)，自FDA首次批准该生物制品之日起算。其中，前4年，FDA不接受生物类似药的上市许可申请，后8年FDA可以接受并审查生物类似药的申请，但不能批准任何生物类似药。也就是说，FDA在2019年3月之前不能批准Soliris^®的任何生物类似药。

对于孤儿药适应症，药品可以获得孤儿药独占期以及研发费用的税收抵免。ODE可以阻止FDA在7年内批准使用同一种药针对同一种适应症的任何其它上市申请。在得到孤儿药认证后，临床试验过程会得到FDA的指导，并且FDA对孤儿药的市场准入要求和审批过程相对简便，也可加快孤儿药产品上市的进程。Alexion一共获得了Soliris^®的三个孤儿药认证，治疗PNH的市场保护期于2014年3月到期，治疗aHUS的市场保护期将于2018年9月到期，治疗gMG的市场保护期将于2024年10月到期。

二代C5抑制剂ALXN1210

除了专利保护和市场独占期保护之外，为了巩固在C5抑制剂领域的地位，Alexion还开发了Soliris^®的二代产品ALXN1210 (活性成分：Ravulizumab)，这是一款长效C5抑制剂。Ravulizumab在Eculizumab的CDR序列上引入了一些突变，使得Ravulizumab在酸性条件下与C5加速解离，从而通过pH依赖的内涵体释放来降低C5介导的抗体清除率。此外，Fc区的修饰进一步延长了Ravulizumab的半衰期。早期试验已经证明ALXN1210能够快速持续地降低游离C5的水平。

与Soliris^® (每周或每两周一次，静脉注射)相比，ALXN1210不仅能降低给药频率 (每8周一次，静脉注射)，还可以实现皮下注射。ALXN1210已经获得了FDA和欧盟委员会的孤儿药认证。在临床试验进展方面，ALXN1210的静脉注射剂型用于治疗PNH和aHUS的三期临床试验正在进行。ALXN1210的皮下注射剂型用于治疗PNH和aHUS的三期临床试验也将于2018年底展开。同时，治疗gMG的临床试验研究也将于2018年启动。

Alexion递交了一系列保护ALXN1210的专利申请，比如，已经获得授权的US9079949B1，权利要求1保护一种抗体，限定了抗体的重链和轻链的CDR序列以及恒定区的氨基酸取代。US9079949B1将于2035年3月到期。

罕见病重磅药的生命周期管理

Soliris^®的故事为罕见病重磅药的生命周期管理提供了一个范例。Alexion除了努力获得持续的专利和市场独占期的双重保护之外，还通过不断拓展Soliris^®的适应症以及开发新一代产品而在补体抑制剂领域始终占据制高点。

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