癌症早期筛查领域的新秀
多年以来，生物技术企业致力于通过鉴别和检测某些特征性的生物标志物来实现疾病（例如癌症）的早期筛查，从而通过早期干预来改善治疗效果。以结直肠癌为例，虽然目前临床上结直肠癌的诊断依然以肠镜检查作为金标准，但是近年来出现的新型检测方法和产品也引起了人们的广泛关注。
来自德国柏林的生物技术公司Epigenomics专注于分子诊断领域，研发的主要方向是通过液体（例如外周血）活检来鉴别和检测与癌症发生密切相关的DNA甲基化生物标志物，从而实现癌症的早期筛查。
针对结直肠癌的早期诊断，Epigenomics开发了被称为Epi proColon®的检测试剂盒，其通过检测外周血中Septin9基因（SEPT9）v2区的异常DNA甲基化来达到仅抽取受试者的少量外周血就能够对结直肠癌进行早期筛查的目的。
专利战在中国市场拉开帷幕
SEPT9基因甲基化检测的中国独占许可
在中国，Epigenomics把与SEPT9基因甲基化检测相关的权利以独占许可的方式授予了博尔诚（北京）科技有限公司（博尔诚）。博尔诚基于该技术推出了商品名为“思博定”的产品，该产品2015年获得CFDA批准用于进行无创早期大肠癌血液检测。
博尔诚声明，其获得了中国专利ZL02805507.1（原本应于2022年届满失效）和ZL200680012490.0（预期将于2026年届满失效）的独占许可权，而这两项专利均涉及Septin9基因甲基化的检测及其在肿瘤诊断中的相关应用。
中国专利遭无效请求
2017年6月，博尔诚展开维权行动，将江苏为真生物医药技术股份有限公司（江苏为真）、苏州普瑞迈德医学检验所有限公司、苏州工业园区铂纳医学科技有限公司和北京亿康国际医疗设备租赁有限公司告上法庭，认为他们侵犯了自己的相关专利权。
2017年12月，江苏为真针对中国专利ZL02805507.1（涉案专利）提出无效宣告请求。
2018年5月17日，经过将近半年的审理后，专利复审委员会（复审委）作出决定，宣告涉案专利全部无效。
涉案专利保护了什么？
在无效审查过程中，专利权人对权利要求进行了修改，修改后的权利要求1请求保护“一种在DNA样品中探测胞嘧啶甲基化的方法”，并且主要限定了如下步骤：
a）对包含目标DNA和背景DNA的基因组DNA样品进行亚硫酸氢盐处理，从而使得所有非甲基化的胞嘧啶碱基都转变为尿嘧啶，而5-甲基胞嘧啶碱基保持不变；
b）用至少2个引物寡核苷酸、一个聚合酶和至少一种额外的寡核苷酸对经化学处理的DNA样品进行扩增，其中该寡核苷酸结合5’-CG-3’二核苷酸或5’-TG-3’二核苷酸或5’-CA-3’二核苷酸，其中该额外的寡核苷酸优先地结合背景DNA并对其扩增产生不利影响，在扩增中目标DNA相对于背景DNA是优先被作为模板的，且该额外的寡核苷酸的结合位点与引物在背景DNA上的结合位点重叠，且该额外的寡核苷酸阻碍了至少一种引物寡核苷酸与背景DNA的结合；以及
c）分析扩增产物，从而推断目标DNA中的甲基化状态。
可见，在上述方法中，
步骤a）的目的是使非甲基化DNA与甲基化DNA之间产生差异，从而为之后的差异化扩增做准备；
步骤c）是为了达到“探测胞嘧啶甲基化”这一目的；
而步骤b）是通过使用特定的试剂组合对经化学处理的DNA样品进行扩增以达到特异性扩增目标DNA而减少样品中背景DNA影响的目的。
值得注意的是，涉案专利涉及的是在DNA样品中探测胞嘧啶甲基化的一般性方法，并没有限定任何具体的基因位点（例如，未限定Septin9基因），保护范围相对宽泛。
涉案专利因何被无效
争议焦点
在本案中，争议的焦点是涉案专利要求保护的方法是否符合专利法第二十二条第三款的规定，也即，涉案专利的权利要求相对于现有技术是否具备创造性。
由无效审查过程中双方的争辩理由可知，争议的核心主要集中在步骤b）中使用的“额外的寡核苷酸”这一特征上。
各执己见
具体而言，争议双方在以下2个问题上存在主要的不同意见：
1）现有技术已知，可使用PNA作为阻断剂特异性地对背景DNA的PCR扩增产生不利影响，从而选择性地扩增目标DNA，在此基础上，使用寡核苷酸而非PNA作为扩增阻断剂是否是本领域技术人员容易想到的？
无效请求方观点：本领域技术人员公知PNA（肽核酸）和普通的寡核苷酸作为阻断剂时具有相似的作用原理，容易想到；
专利权人观点：PNA作为阻断剂的效果远超寡核苷酸，不能用寡核苷酸简单替代PNA。
2）使“阻断性”寡核苷酸的结合位点与引物寡核苷酸的结合位点重合，是否为本领域的常规实践？
无效请求方观点：现有技术已公开，PNA阻断剂与引物寡核苷酸竞争性结合相同的靶序列，因此，当使用寡核苷酸替代PNA作为阻断剂时，选择与引物结合位点重合的位置属于常规实践；
专利权人观点：因为PNA与寡核苷酸作为阻断剂时彼此不能简单替代，且鉴于PNA与DNA之间的结合亲和力大于DNA与DNA之间的结合亲和力，结合相同位点的DNA阻断剂并无竞争优势，不属于常规实践。
合议组观点
针对使用PNA作为阻断剂与使用寡核苷酸作为阻断剂时的“简单替换性”问题，合议组认为：
PNA和寡核苷酸的序列结构组成不完全一致，两者对核酸序列的亲和力也不完全相同，但是二者之间的差异是本领域公知的；
在采用其中一种代替另外一种时，本领域技术人员基于两者本身性质上存在的公知差异，能够根据实际情况选择经适应性调整的配套技术手段。
针对结合位点的选择是否为“常规实践”的问题，合议组认为：
虽然当选择寡核苷酸而非PNA作为阻断剂时，由于阻断剂与引物均为DNA而可能无法有效抑制引物的结合，且由于阻断剂的长度更短，其竞争力可能显著低于引物而无法实现竞争抑制；
但是涉案专利的权利要求书和说明书中并未体现出克服这一潜在问题的任何技术手段，也即该位置的选择并没有对更好地实现“差异化扩增”这一目的产生有益的效果。
最终，合议组认定涉案专利的方法不具备创造性，并进而宣告涉案专利全部无效。
专利权人争辩思路分析
从无效决定的内容来看，似乎专利权人的争辩思路是：
本发明的方法与现有技术的差别在于选择了一种比现有技术（PNA）效果更差的阻断剂（寡核苷酸），并且选择了相对更不利于实现竞争抑制的结合位点（即与引物结合位点重合的位置），现有技术没有给出进行这种选择的教导。
但是，至少从无效决定中的内容来看，专利权人在本轮较量中似乎并未充分论证其方法在进行这些特定选择后，带来了何种“技术优势”或“效果优势”。
本案对未来的影响
在本轮较量中，专利权人暂时落后，但是并不排除其后续向北京知识产权法院提起行政诉讼的可能性。鉴于涉案专利的重要性，这种可能性并不低。
此外，除涉案专利外，Epigenomics还拥有其他中国专利来保护通过检测Septin9基因的甲基化情况来对肿瘤进行早期筛查。例如：
中国专利ZL200680012490.0要求保护检测和/或分类个体中细胞增殖性病症的试剂盒，该试剂盒中包含具有特定序列的寡核苷酸；
该专利的分案ZL201410147754.x要求保护通过确定Septin9基因或基因组的Septin9序列的甲基化水平来检测和/或分类个体中的癌症；
该专利的另一分案CN201710510986.0目前仍然在审。
因此，从某种意义上讲，癌症早期分子诊断领域的专利战才刚刚拉开序幕。
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