Alpelisib获批上市
Alpelisib（商品名PIQRAY®，代号BLY719）于2019年5月24日获批上市，与内分泌疗法fulvestrant联用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子2（HER2）阴性、携带PIK3CA突变的绝经后女性以及男性的晚期或转移性乳腺癌。
Alpelisib是目前首个用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂。当时FDA还批准了配套诊断试剂盒，用以检测组织或液体活检中的PIK3CA突变。今年12月4日，Foundation Medicine的FoundationOne CDx 获得适应症扩大批准，作为alpelisib联合fulvestrant的伴随诊断。
可见，根据患者携带的特定基因和生物标志物开发靶向疗法在癌症的精准治疗领域正在变得越来越常见。
Alpelisib作用机理
作为一款口服小分子α特异性磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，在携带PIK3CA基因突变（常见的突变有E542K、E545K和H1047R）的乳腺癌细胞系中，alpelisib显示出抑制PI3K通路中下游靶标磷酸化的能力，并具有抑制细胞增殖作用。
在HR+/HER-晚期乳腺癌中，PI3K通路的改变是肿瘤恶化、疾病进展和产生治疗耐药性的最常见原因。大约40％的HR+/HER2 晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因突变。
III期临床试验结果表明，alpelisib与fulvestrant的联合使用显著提高PIK3CA突变患者的中位无进展生存期（11个月 vs 5.7个月）。
Alpelisib分子结构
PIQRAY®（alpelisib）是一种口服的激酶抑制剂。Alpelisib的化学名称为(2S)-N1 -[4-Methyl-5-[2-(2,2,2- trifluoro-1,1-dimethylethyl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]-1,2-pyrrolidinedicarboxamide，分子式为C19H22F3N5O2S，相对分子质量为441.47 g/mol。分子结构中带一个手性中心，吡啶2位的碳上同时连接了一个三氟甲基和两个甲基，化学结构如下：
从一份专利申请说明书衍生出多个权利保护范围
2009年9月，诺华公司先后递交了涉及活性成分的PCT国际申请PCT/EP2009/061644和美国专利申请US12/556964，由此产生的一系列专利，在说明书公开内容一致的基础上，权利要求的保护范围却不尽相同，这为其拓展商业应用及阻挡竞争对手奠定了基础。
背景小知识：一份专利申请文件主要包括权利要求书、说明书、附图、摘要等部分，其中，权利要求书应当以说明书为依据，就是指权利要求保护的范围要得到说明书的支持。
从CN102149711B看如何撰写说明书以支持更大的保护范围
PCT/EP2009/061644进入中国国家阶段的授权专利为CN102149711B，权利要求1涉及游离形式或可药用盐形式的alpelisib化合物。
权利要求2涉及alpelisib在制备治疗癌症的药物中的用途，权利要求3和权利要求4对所述癌症种类进行了进一步限定，涵盖了多种具体癌症的技术方案，其中权利要求3如下：
一般来说，权利要求保护的范围应当与说明书公开的内容相当，那么这些癌症种类都得到了说明书的支持吗？
在实施例中，数据表明alpelisib对PI3Kα亚型显示出增强的选择性，对PI3Kα突变体E545K和H1047R的抑制活性也与野生型PI3Kα相当。
基于说明书中已经清晰地证明了alpelisib能够显著抑制PI3Kα，那么本领域技术人员可以毫无疑义地确定，alpelisib可以用于与PI3Kα的过表达或扩增、PIK3CA的体细胞突变有关的癌症的治疗。
在这种情况下，即使没有给出alpelisib直接抑制肿瘤生长、治疗癌症的体内或体外实验数据，也能支持alpelisib治疗由PI3K介导的相关癌症的权利要求。
但是，在实践中，一种药物治疗多种疾病的情况毕竟少见。为了避免权利要求得不到说明书支持的问题，建议增加能够直接证明有益效果的代表性实施例，如细胞实验或体内实验，以获得稳定的权利范围。
US8227462B2采用延续申请策略拓展保护范围
US12/556964的授权专利为US8227462B2（于2012年7月24日公告授权），独立权利要求1和2分别涉及游离形式或可药用盐形式的两种化合物——alpelisib活性成分及其一种衍生物分子：
即说明书中实施例15和实施例5的化合物，为丰富其产品管线、阻止竞争对手提供了可能。
US8227462B2的独立权利要求3涉及这两种化合物治疗黑色素瘤、结直肠腺瘤，以及乳腺癌和胰腺癌的方法。可以看出，在适应症方面，中美审查尺度还是有所差异的。
2012年6月5日，在US8227462B2授权前夕，诺华公司又递交了其延续申请US13/488589，授权公告号为US8476268B2。在母案说明书公开内容的基础上，US8476268B2对权利要求保护范围进行了扩大，权利要求1涉及一种通式化合物，保护范围涵盖alpelisib：
独立权利要求3则涉及多个游离形式或可药用盐形式的具体化合物。
US8476268B2对母案的权利要求进行了更上位的概括，覆盖了实施例中出现的alpelisib衍生物，在一定程度上增大了竞争对手规避设计的难度。
2013年5月，诺华公司再次递交了US8476268B2的延续申请US13/901930。与母案相比，其授权专利US8710085B2的权利要求1改变了alpelisib的适应症范围，涉及使用游离形式或可药用盐形式的alpelisib治疗疾病的方法，所述疾病选自颈部或头部肿瘤、鳞状细胞癌、子宫内膜癌和子宫宫颈癌。权利要求1如下：
从属权利要求2将该疾病进一步限定为颈部或头部肿瘤。US8710085B2为alpelisib商业应用的扩大提供了保障。此时，alpelisib正处于治疗头颈癌的临床研究中。
说明书是实现权利保护最大化的基石
根据技术发展的不同阶段，选择说明书中公开的不同内容形成新的延续案，划定新的保护范围，这种保护范围在母案公开时是预料不到的，对竞争对手来说也是一种巨大威慑。
诺华在提交活性成分专利申请时，在第一份申请中将权利要求的保护范围写得比较小，可能是为了较早授权，同时获得一个相对稳定的保护范围。在母案授权前，诺华又递交了权利要求保护范围更大的延续案申请，同母案一起，通过不同层次的权利要求有效地打击竞争对手。
因此，在母案申请时，如果进行合理的撰写方式，从一份说明书为基础，衍生出不同层次和不同角度的多份专利，就能实现权利保护的最大化。
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