2025年5月，美国联邦巡回上诉法院（CAFC）支持PTAB认定uniQure 关于FIX AAV的两项美国专利无效的决定，驳回上诉，无效挑战者辉瑞赢得了上诉。
这一消息对于开发FIX AAV的玩家来说，无疑是个好消息，或许辉瑞帮助扫除了一个潜在的专利障碍。而且有意思的是，辉瑞已经于今年终止了B 型血友病基因疗法 Beqvez的全球商业化，而转向了治疗血友病的抗体药物。另外，该案中关于治疗方法专利的非显而易见性讨论也给了我们一些启示。
血友病B是一种由于单基因突变导致的凝血因子IX（FIX）缺乏病症。传统采用高频输注重组FIX蛋白的蛋白替代疗法进行治疗，而近年来以腺相关病毒（AAV）载体为基础的基因治疗成为替代方案，将携带编码FIX蛋白的病毒载体给予患者，从而使患者自身能够持续合成FIX蛋白，降低甚至消除对蛋白替代疗法的依赖。
而AAV会引发免疫反应，且达到有效治疗效果的AAV剂量可能使患者出现严重的不良免疫反应。uniQure将FIX蛋白338位的精氨酸（R）替换为亮氨酸（L）获得高活性FIX-R338L突变体，其活性比野生型FIX高8到9倍，通过降低病毒载体剂量降低患者的免疫激活。uniQure利用FIX-R338L开发了HEMGENIX®，已经获得 FDA批准。
关注要点：美国专利非显而易见的判断
涉案专利为US9,982,248（’248专利）和US10,465,180（’180专利），旨在通过在基因治疗中利用野生型FIX基因的突变版本来解决这一问题，分别保护涉及使用AAV递送FIX-R338L治疗凝血病和包含编码FIX-R338L的AAV载体。其中’248专利关于治疗方法类权利要求非显而易见性的观点值得关注。
美国专利非显而易见的判断包括两个要点，本领域技术人员（POSA）是否有动机结合现有技术（motivation to combine）以及结合后是否有成功预期（reasonable expectation of success）。本案中，uniQure承认POSA有结合动机，主要争议点在于利用AAV-FIX-R338L基因疗法治疗血友病B是否具有合理的成功预期。
’248的权利要求1： 1. A method of treating a coagulopathy in a human patient, comprising administering a vector to the human patient, wherein: a. the vector is an adeno-associated virus; b. the vector comprises a nucleic acid encoding a modified FIX polypeptide, the modified FIX polypeptide comprising at least 70% identity to SEQ ID NO: 2 and a leucine in position 338 of SEQ ID NO: 2; and c. the vector comprises promoter sequences and transcription termination and control elements; thereby treating the coagulopathy.
’248 专利的独立权利要求1要求通过向人类患者施用载体来治疗凝血病，其中该载体是AAV，包含编码修饰的 FIX 多肽的核酸，其中338位是亮氨酸。
PTAB认为，Stafford、Manno 和 Schuettrumpf 的组合，将使 POSA 获得合理的成功预期，即可以利用 AAV-FIX-R338L 载体治疗血友病 B。
- Stafford 向 POSA 证明了使用 FIX-R338A 所取得的结果也有望通过使用 FIX-R338L 实现： Stafford在实施例中明确证明了FIX-R338A的凝血活性相比于野生型提高了2-3 倍。根据权利要求，FIX-R338L 是三个明确优选的变体之一，也是单独要求保护的两个变体之一。
- Manno 和 Schuettrumpf 证明了 AAV 基因疗法治疗血友病 B可以成功实现： Manno 报道用 AAV递送野生型FIX 可成功实现对于血友病B的治疗； Schuettrumpf 教导了 AAV-FIX-R338A 在给小鼠注射时产生的蛋白质活性是野生型 FIX 的六倍。
- 另外，uniQure ‘248 专利描述丙氨酸（A）和亮氨酸（L）是“同源氨基酸”，并且它们之间的替换“不会改变蛋白质的表型”。
CAFC观点
根据CAFC最终的观点，可以概括出判断合理成功预期的两个要点
1）治疗用途的合理成功预期不总是需要临床数据
uniQure尝试争辩基因治疗的不可预测性，以及现有技术缺乏针对 AAV-FIX-R338L 的疗效数据。
CAFC指出“在治疗方法权利要求中证明合理的成功预期不必依赖临床数据，也不必包括证明该治疗在每种情况下都会成功的确定性。“Our case law makes clear that a showing of a reasonable expectation of success in a method of treatment claim need not rely on clinical data . . . nor must it include a demonstration of certainty that the treatment would be successful in every instance.”
CAFC还认为“并不总是需要体内有效性数据来证明合理的成功预期”，本案中，辉瑞的专家证人已证明“FIX 水平与临床症状有很好的相关性”，这足以构成合理的成功预期。
2）保守氨基酸替换可能合理预期其效果相似性
uniQure尝试争辩难以预期氨基酸替换会产生具有可预测结构和功能的突变体。
CAFC认同辉瑞专家证人的观点，即 POSA应该理解丙氨酸和亮氨酸都是不带电荷、非极性、脂肪族和疏水性氨基酸，能够预期在 FIX-R338 处用亮氨酸替换丙氨酸，而不会损失凝血活性。此外，‘248 专利也描述基于结构相似性，将丙氨酸和亮氨酸描述为彼此的保守替换。
因此，当以多肽作为其治疗作用的分子时，如果仅是对现有蛋白质进行氨基酸保守替换在创造性上存在挑战，特别是现有技术已经披露氨基酸结构的相似性与其功能存在对应关系时。
TiPLab小贴士
对于治疗方法类权利要求，
1）当适应症的机理比较明确时，且现有技术已经公开其类似产品的体外效果或小鼠效果，在创造性中争辩不具有“合理的成功预期”存在一定难度，比如，仅通过取得较好的临床效果争辩创造性可能还不够，可以考虑通过产品的区别特征带来的难以预期的效果和临床上其他未公开的效果，比如：更低的副作用来争辩。
2）也可以通过预料不到的技术效果来争辩非显而易见，但需注意要证明其与权利要求的关联性，明确指出该预料不到的效果是由本申请的发明点带来的。在本案中uniQure指出AAV-FIX-R338L满足了长期未满足的临床需求或取得了预料不到的疗效等。CAFC认同PTAB的观点，即上述效果与权利要求缺乏足够的关联，认为该效果主要是由 Stafford 中披露的 FIX-R338L所带来的，且没有明确证明该效果由本专利保护的 AAV-FIX-R338L所带来的。
3）在撰写专利文本时，描述现有技术部分需要谨慎评估对于自身创造性的影响，特别是涉及到一些已知机理描述，防止给未来授权或确权过程中埋雷。
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