白血病新药Daurismo^®

2018年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准辉瑞公司开发的Daurismo^®（glasdegib）上市，与低剂量阿糖胞苷（LDAC）联合使用，治疗新确诊的75岁及以上、或由于合并症而无法使用高强度诱导化疗的急性髓系白血病（AML）患者。

AML是一种进展迅速的骨髓恶性肿瘤，生存率低于其它白血病。目前对于AML患者的标准治疗是采用高强度化疗（intensive chemotherapy）；然而，许多老年AML患者以及确诊前就有某些健康问题的患者，无法承受此类高强度的治疗，并面临较差的预后（prognosis）。

Daurismo^®是目前首款、也是唯一获得FDA批准治疗AML的Hedgehog信号通路抑制剂。Hedgehog信号通路在胚胎发育和器官形成中发挥重要作用。该通路中的某些成员的异常，例如Smoothened（SMO）发生突变，会导致该通路的异常激活。在成人中Hedgehog信号通路的异常激活被认为有助于肿瘤干细胞的发育和存活。临床前研究表明，扰乱这一通路可以削弱肿瘤干细胞的发育和存活。

此次批准是基于一项关键性随机国际性的II期临床试验（BRIGHT AML 1003）的数据。在该项试验中，Daurismo^®通过与低剂量化疗剂联用，显著提高了由于年龄或合并症而无法接受高强度化疗的难治性患者群的中位总生存期。115名新确诊AML患者中，接受Daurismo^®和LDAC联用组患者的中位总生存期为8.3个月（95% CI: 4.4, 12.2），显著高于LDAC单药组的4.3个月（95% CI: 1.9, 5.7）。

在此之前，Daurismo^®曾获得FDA授予的孤儿药资格和优先审评资格。

目前，在美国以外市场中，Daurismo^®尚未获得任何适应症的批准。

Daurismo^®活性成分

Daurismo^®的活性成分是glasdegib的马来酸盐，分子式为C₂₅H₂₆N₆O₅，分子量为490.51 Dalton。化学名称为1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate，化学结构如下：

Daurismo^®制剂

Daurismo^®(glasdegib)是一种口服的强效SMO小分子抑制剂，FDA的推荐剂量为100 mg/天。获批的Daurismo^®制剂以25 mg和100 mg两种规格的薄膜包衣片剂形式提供，含有以下非活性成分：微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。

围绕Daurismo^®(glasdegib)的专利申请

活性成分专利家族

2008年6月，辉瑞先后分别递交了涉及活性成分的PCT专利申请（PCT/IB2008/001575）和美国专利申请（授权公告号：US8148401B2）。

US8148401B2的3个独立权利要求（权利要求1、权利要求7和权利要求8）分别涉及以下三种通式的化合物或其药学上可接受的盐，这三个通式的母核和取代基的种类各有差异，涵盖不同的衍生物：

独立权利要求14涉及了glasdegib分子。

PCT/IB2008/001575要求了两个美国临时专利申请的优先权，进入了包括EP、JP、CN等多个国家或地区，其中进入中国国家阶段的授权专利为CN101687841B。CN101687841B同样在不同的独立权利要求中分别涉及了以上三种通式的化合物或其药学上可接受的盐，或glasdegib分子。

2012年2月，以US8148401B2为母案，辉瑞提出了延续申请，授权公告号为US8431597B2，权利要求涉及包含glasdegib分子或其药学上可接受的盐、药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

关于活性成分，辉瑞将其拆分为多个申请文件进行保护：首先递交了一份涉及结构通式的专利申请，权利要求书中包括涉及不同通式或具体分子结构的独立权利要求，形成涵盖不同分子的网络结构，并在说明书中列举了各种可能的分子以支持权利要求的范围；然后又以分案申请的形式递交了只包含一种特定化合物的申请。在这个过程中，如果发现某些异构体取得了预料不到的技术效果，还可以递交单独的申请进行保护，以不断扩展活性成分专利家族。

晶型专利家族

在活性成分家族之后，辉瑞还递交了涉及glasdegib晶型的专利家族。比如：

2016年4月，辉瑞递交了PCT专利申请（PCT/IB2016/052107），国际公开号为WO2016/170451A1。

PCT/IB2016/052107进入美国国家阶段的专利申请公开号为US20180086731A1，独立权利要求1涉及glasdegib马来酸盐的结晶形式，从属权利要求分别对晶型的粉末X射线衍射图谱、拉曼光谱或固态NMR谱进行了限定。US20180086731A1的说明书中还公开了结晶盐片剂的代表性药品制剂组成：glasdegib马来酸盐和非活性成分（微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羟基乙酸淀粉钠以及硬脂酸镁）。目前还未授权。

PCT/IB2016/052107进入中国国家阶段的专利申请公布号为CN107531667A，独立权利要求同样涉及了glasdegib马来酸盐的结晶形式。目前也尚在审查阶段。

结语

可以看到，辉瑞正在逐步扩展Daurismo^®(glasdegib)的专利网络。事实上，化学药在研发过程中，能够进行专利布局的客体不仅限于此，如中间体、特定杂质、盐、前药、代谢物、立体异构体和溶剂合物等均可以作为专利布局的方向。

对于能带来巨大商业利润的核心药物，除了涉及化合物本身的基础专利，还可以对制备方法、衍生物、制剂、其他晶型和适应症等进一步布局，通过控制上述各项专利申请提交和公开的时机，以及各项专利中数据信息的披露程度，有效延长药物的保护期限。

通过对化学药物建立层级保护，构建覆盖药物各个方面的牢固专利组合，从而尽可能长久地维持其市场份额。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。