在生物医药领域中，对氨基酸序列和/或核苷酸序列的特定位点进行突变从而得到突变体是较为常见的改进方式。
然而，对于具体的突变位点和突变后的氨基酸和/或核苷酸种类，说明书中的实施例记载到何种程度，才能使权利要求得到说明书的支持呢？这也是长期困扰发明人和代理人的一大疑问。
专利复审委员会近期关于一个葡糖淀粉酶的专利的无效宣告请求审查决定（第38452号）就涉及了这一问题。该审查决定比较典型地反映了复审委员会在无效阶段对“突变位点”能否得到说明书支持的判断考量因素。
案情简况
涉案专利名为“具有改变性质的葡糖淀粉酶变体”，专利号ZL 200780037776.9，申请日为2007年10月9日。
涉案专利权利要求1为：
1.改善亲本葡糖淀粉酶的比活和/或热稳定性的方法，所述亲本葡糖淀粉酶由SEQ ID NO：1、2或3的氨基酸序列组成，其中在所述亲本葡糖淀粉酶中引入I43F/R/D/Y/S取代。
争议焦点
涉案专利在权利要求能否得到说明书支持问题上的争议焦点，主要在于说明书中是否给出了足够的实验数据证据。
无效请求人的理由
无效请求人认为： 首先，本专利说明书并没有记载涉及I43S取代的技术方案所对应的实验数据，因此本领域技术人员无法预期I43S取代可以改善亲本葡糖淀粉酶的比活和/或热稳定性；
其次，SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列为葡糖淀粉酶的催化结构域的氨基酸序列，本专利说明书仅仅记载了该种酶完整蛋白的实验数据，但本领域技术人员无法预期该种酶中催化结构域的比活和/或热稳定性；
此外，对于SEQ ID NO：1、2所示氨基酸序列的技术方案，本专利说明书仅记载了I43R的热稳定性数据，因此本领域技术人员无法预期其他种类突变对酶比活和/或热稳定性的影响；
同时，无效请求人认为本专利说明书记载的实验数据证明特定的温度和时间条件会影响酶的比活，变体对比活的影响会随着温度和时间等因素的改变而变化，本领域技术人员更难以预期这些变化。
针对无效请求人的上述观点，专利权人修改了权利要求1，即删除了涉及I43S的技术方案：
修改后的权利要求1为：
1.改善亲本葡糖淀粉酶的比活和/或热稳定性的方法，所述亲本葡糖淀粉酶由SEQ ID NO：1、2或3的氨基酸序列组成，其中在所述亲本葡糖淀粉酶中引入I43F/R/D/Y取代。
专利权人的理由
专利权人至少列出了以下理由进行反驳：
1）、提供了证据2证明葡糖淀粉酶的催化结构域属于生物功能片段；提供证据4证明切除淀粉结合结构域的葡糖淀粉酶能降解可溶性淀粉而不能降解生淀粉，因此专利权人认为，本领域技术人员可以根据证据2和4合理推知葡糖淀粉酶的催化结构域作为生物功能片段能够发挥降解可溶性淀粉的作用；
由于本专利说明书记载了I43F/R/D/Y取代改善葡糖淀粉酶的热稳定性和/或比活（参见实施例4-6）的技术效果，因此本领域技术人员也能够合理预测在SEQ ID NO:3的基础上进行突变的技术效果。
2）、权利要求1的主题表明只要改善葡糖淀粉酶的比活和热稳定性中的任一性质即可，由于本专利说明书的实施例已经证明I43R具有改善的热稳定性，I43D、I43F、I43R和I43Y具有改善的比活，因此权利要求能够得到本专利说明书的支持。
合议组意见
合议组认为：
首先，专利权人提供的证据2和证据4可以证明葡糖淀粉酶的催化结构域作为生物功能片段能够发挥对可溶性淀粉的降解作用。
基于此，由于本专利说明书记载了证实I43F/R/D/Y取代能够改善葡糖淀粉酶成熟蛋白的热稳定性和/或比活的技术效果，本领域技术人员能够据此预期I43F/R/D/Y取代同样能够改善葡糖淀粉酶催化结构域（其氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示）的相应酶学性质。
其次，本专利说明书实施例4-6的数据（PI值）证明了I43F/R/D/Y取代可以改善热稳定性和比活中至少一项的效果。
此外，至于请求人提出的关于温度、时间和pH等条件的影响，由于本专利说明书实施例采用的是乙醇和增甜剂筛选实验中常规的温度和pH范围，因此这些实施例的实验结果反而具有一定的代表性，即能够反映常规、典型的实际应用条件下突变体在比活性上的变化。
同理，也能够反映突变体在热稳定性上的变化。换句话说，本专利说明书的实施例证明了突变体获得了改善的技术效果。
因此，合议组认为请求人关于权利要求1得不到说明书支持的理由不成立。
TiPLaber认为：
从上面分析可知，对于权利要求是否得到说明书支持的问题，专利权人提供的证据和本领域常规的试验方法（包括主要的参数和参数范围）都起到了至关重要的作用。
换句话说，本领域技术人员所掌握的常规知识也应被纳入判断权利要求是否得到说明书支持的考虑范围。
近期复审委发出的其他有关葡糖淀粉酶的专利的无效宣告请求审查决定也涉及了这一问题。
其他类似案例举例
无效宣告请求审查决定（第38461号决定）即涉及了这一问题，涉案专利名为“具有改变性质的葡糖淀粉酶变体”，专利号ZL 200880116695.2，申请日为2008年11月20日。
其权利要求1为：
1.在下述残基位置处包含三个氨基酸取代的葡糖淀粉酶变体，所述残基位置对应于SEQ ID NO：2的第417、430和563位，或亲本葡糖淀粉酶的等价位置，其中亲本葡糖淀粉酶的氨基酸序列为SEQ ID NO：1、2、3、5、6、7、8或9。
类似地，合议组认为：
该专利说明书验证了在SEQ ID NO：2所示的葡糖淀粉酶成熟蛋白质序列中，引入单突变的变体L417V、T430A、N563I、Q511H、A535R和A539R等具有改善的热稳定性和比活性，同时还验证了将上述单突变进行组合后得到的多个具体的组合变体的热稳定性和比活性。
同时，该专利说明书清晰地表征了葡糖淀粉酶的立体空间结构，解释了作为催化核心的保守区域。
因此，即使该专利说明书没有公开仅包含L417V、T430A和N563I三个氨基酸取代的葡糖淀粉酶变体，也没有公开上述三个氨基酸取代与Q511H、A535R和A539R进行组合时形成的所有变体的实验数据。
但由于其公开了包含L417V、T430A和N563I在内的多个单突变得到的变体的相应效果，且数据显示单突变和多个不同方式的组合突变的绝大部分的变体都呈现出酶性能的改善，本领域技术人员仍能够合理预期L417V、T430A和N563I的单个和组合后的突变方式与酶的热稳定性、比活性之间具有相关性。
换言之，TiPLaber认为上述意见可以被理解为：当包含该单突变的多位点突变具有较好的技术效果时，可以认为这些单突变本身和包含这些单突变和其他位点突变的突变组合也均与该技术效果相关。
总结
由上述两个案例可知，在判断权利要求书是否得到说明书支持，尤其是关于突变体的权利要求时：需要综合考虑多种因素，包括但不局限于申请文件记载的信息、发明的改进之处、现有技术的整体状况、发明所属领域的可预测性、本领域技术人员的知识和能力等。
这是因为，说明书公开的范围是本领域技术人员基于说明书记载的技术内容及其所提供的教导，结合本领域的整体技术水平能够合理概括得到的能够解决发明技术问题的内容，不仅限于申请文件记载的内容。
对于权利要求中限定了某产品组成部分而非相应的完整产品的技术方案而言，如果相对于现有技术对该组成部分进行了改进，且本领域技术人员一方面能够预期该组成部分能够相对独立地实现完整产品的部分功能，另一方面也能够预期所述组成部分与其它组成部分一起构成完整产品时，所形成的完整产品也能够解决发明所要解决的技术问题，产生相应的技术效果，则应当认可该技术方案能够得到说明书的支持。
TiPLaber认为：
对说明书支持的关键点还是在待判定的权利要求的技术方案对本领域技术人员而言是否具备可预测性。
如果借助现有技术等其他因素，本领域技术人员能够合理预测该技术方案的技术效果，则可认为能够得到说明书的支持；
如果基于现有的说明书中的实验数据，本领域技术人员也可以合理推测其他突变种类、其他突变组合的技术效果，则也可认为能够得到说明书的支持。反之，则比较困难。
然而，一味地争辩可预测性可能又会产生不具备创造性的潜在风险。这里的平衡需要一定的技巧，亟需代理人在专利申请撰写和答辩时做好应对准备。
*以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。