囊括多个第一的Trogarzo

Trogarzo^® (活性成分：ibalizumab-uiyk)是一款靶向HIV病毒主要受体CD4的长效人源化抗体，可以结合免疫细胞表面的HIV-1病毒主要受体CD4，以阻止HIV-1病毒攻击CD4⁺免疫细胞。

Ibalizumab -uiyk最初由Tanox开发 (2006年被Genentech收购)，TaiMed于2007年从Genentech许可获得ibalizumab-uiyk (TMB-355)以及相关专利资产。基于临床二期试验结果，FDA授予其突破性疗法认定和孤儿药资格。在临床三期试验中，对于接受大量抗HIV药物治疗后产生多重耐药性的HIV-1患者来说，在TMB-355联合其它抗逆转录病毒药物进行治疗后，超过80%的患者在一周后体内的病毒载量水平降低了70%，24周后43%患者体内的病毒载量水平未检出 (HIV-1 < 50 拷贝/mL)。

2017年5月，在完成静脉注射剂型TMB-355的三期临床试验后，TaiMed向FDA递交BLA申请，FDA于2018年3月即批准TMB-355上市，以商品名Trogarzo^®销售，与其它抗逆转录病毒药物联合用于治疗多重耐药性HIV-1患者，每两周静脉输注一次。这是十多年来FDA批准的首款具有全新作用机制的抗逆转录病毒药物。

Trogarzo^®由药明生物协助生产，也是首例在中国生产、并得到美国FDA批准进入美国临床试验的无菌生物制剂。

TaiMed还在进行皮下注射剂型TMB-355的三期临床试验，相比于静脉注射剂型，皮下注射剂型更加方便，预计将于2018年底以标签扩展的方式获批。TaiMed还致力于开发二代和三代抗CD4抗体，比如：经修饰的ibalizumab变体以改善抗体的广度、稳定性和药代动力学性质以及双特异性抗体或抗体药物偶联物等。

保护ibalizumab-uiyk的专利

其实，Biogen的科学家们在上世纪90年代也发现抗CD4的抗体可以抑制猕猴感染猿免疫缺陷病毒，Biogen于1991年递交了保护抗CD4抗体的专利并获得了授权 (US5871732A)，US5871732A的权利要求1保护：

“An antibody homolog that (a) binds to human CD4; (b) does not significantly block binding of HIV gp 120 to human CD4; (c) blocks HIV-induced syncytia formation between CD4⁺ cells at least as well as OKT4A.”

可见，US5871732A的权利要求1基本上是“纯功能限定”，即限定的不是抗体的结构，而是抗体的功能。此外，US5871732A的权利要求7限定了抗体的重链和轻链CDR序列，这些序列与ibalizumab-uiyk的CDR序列相同。US5871732A已经到期于2016年届满失效。之后，Tanox从Biogen获得了US5871732A的独占许可。

Tanox自己从1989年开始针对抗CD4抗体进行专利保护，例如，Tanox于1993年递交了保护嵌合抗CD4抗体的专利申请，并获得了授权 (US6309880B1)，该专利的最早优先权日为1989年4月25日。不过，因为US6309880B1并不涉及人源化CD4抗体，其因未缴费而导致权利终止。

再例如， Tanox于2003年递交并获得了保护组合物的中国专利 (CN100341573C)，权利要求1保护：

“一种组合物，该组合物包含：抗CD4抗体、或其抗原结合片段，以及HIV融合抑制剂。”

可见，CN100341573C保护了用于联合治疗的组合物，其权利要求范围相当宽泛，并不限于某种特定的CD4抗体或某种特定的HIV融合抑制剂。然而，CN100341573C因未交年费而导致专利权终止。

2008年，Genentech递交了涉及治疗方法的专利 (US20090053220A1，未授权)，权利要求1涉及：

“A method for inhibiting HIV infection in a subject in need thereof comprising administering a first HIV entry inhibitor, and upon emergence of resistant HIV, administering a second entry inhibitor.”

为了进一步提高ibalizumab的体内稳定性，Tanox对ibalizumab-uiyk的铰链区进行了氨基酸取代，以减少链内二硫键的形成并获得了具有更高稳定性的抗体，为此Tanox于2008年递交了专利申请 (US20130195881A1，未授权)，这也预示着可能会在以后推出ibalizumab-uiyk的改进产品。

期间，Genentech曾尝试将抗CD4抗体用于治疗自身免疫疾病并申请了一些专利 (比如：US20100021460A1和US20070218062A1)，不过后来都未获得授权，Genentech考虑到自身优势并不在于免疫缺陷疾病领域，因此将其许可给了TaiMed。

总体而言，由于研发周期过长，又几经易主，ibalizumab-uiyk的专利保护缺乏明确的策略，若干重要专利已到期或者中途被放弃，难以通过其专利布局有效延长产品的生命周期。

Trogarzo的未来

Ibalizumab-uiyk从研发至上市花费了近30年的时间，相比于其它同时期的重磅生物药来说时间相对漫长，但其临床表现数据十分振奋人心，这给复发性HIV患者带来了新的治疗选择，当然实际的治疗效果还需时间去验证。

然而，在全球市场缺乏有效的独占策略是个隐患，如果TaiMed能够在新一代产品的开发过程中有的放矢地主动进行生命周期管理或许会另有机会。

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