贝伐珠单抗 (Bevacizumab，Avastin)，其实它还有一款姊妹药—雷珠单抗 (Ranibizumab，Lucentis，由罗氏和诺华合作研发)，同样是一款靶向VEGF的抗体，属于眼科治疗领域的重磅药。罗氏对于靶向VEGF的抗体药可谓是一箭双雕，这两款药最终都成为了重磅药，这是如何做到的呢？
占据一个制高点，收获两款重磅药
作为基因泰克 (2009年被罗氏收购)旗下的一款重磅药，雷珠单抗是伴随着基因泰克的另一款重磅药—贝伐珠单抗的产生而诞生的。所谓一个“制高点”，是指这两款重磅药的靶点都是血管内皮生长因子 (VEGF)，而基因泰克根据这一个靶点陆续发展出了两款重磅炸弹，这其中有哪些精彩的故事呢？
1989年，基因泰克的科学家Ferrara和他的同事们首次分离和克隆了VEGF。1993年，Ferrara报道抗VEGF单克隆抗体可以在体内抑制多种肿瘤细胞的生长，基因泰克的科学家们进一步设计了人源化的抗VEGF单克隆抗体 (即为现在的贝伐珠单抗，Avastin®)，2004年2月获得FDA的批准。
除了在癌症治疗方面的应用，Ferrara等人还发现VEGF与新生血管引发的眼部疾病 (比如：湿性年龄相关性黄斑变性(AMD))密切有关，而在当时，还没有一款治疗湿性年龄相关性黄斑变性的有效药物。科学家们在猴子模型上做试验发现抗VEGF抗体对于AMD的治疗的确有效，但当时管线中治疗癌症的Avastin®是否能直接应用到AMD的治疗中去呢？科学家们考虑再三，认为Avastin®分子太大，无法在眼部区域正常工作，于是基因泰克决定与诺华的眼科业务部共同合作开发另一种更小的抗VEGF抗体，以便药物能够直接注射到眼睛玻璃体内发挥作用，雷珠单抗就是在这时诞生的。雷珠单抗没有Fc区，意味着其分子量更小，具有更短的半衰期，并且不会引发免疫系统的激活。雷珠单抗是由与贝伐珠单抗相同的鼠源抗体构建而来，并在其基础上做进一步突变，得到的亲和力更高的抗体片段。得益于广大的患者群体和优异的治疗效果，Lucentis®在2015年的销售额已经达到了36亿美元，成为了妥妥的一款重磅药。下面是Lucentis®的小档案：
在专利策略方面，基因泰克在研发早期就申请了多个“多面手”专利，早早圈定技术领地，不给竞争对手留机会，这为多款重磅药的诞生提供了条件。
“多面手”专利保驾护航
说起保护雷珠单抗的专利，不难发现这些专利除了涉及对贝伐珠单抗 (Avastin®)的保护，有些甚至还涉及到对靶向HER2的曲妥珠单抗 (Herceptin®)的保护，我们不妨结合基因泰克的药物研发历史来一探究竟。
在上世纪八九十年代，鼠源抗体的免疫原性是制约其在疾病治疗方面应用的一大障碍，而抗体人源化是解决这一难题的有效方法，为了保持抗体对抗原的高亲和力并降低鼠源抗体的免疫原性，科学家们将鼠源的CDR区插入到人源的FR区 (框架区)内以取代鼠源的FR区，从而获得高亲和力的人源化抗体。但这样做又带来了另外一个问题，人源FR区的一些氨基酸残基会直接影响鼠源CDR区对抗原的亲和力，基因泰克的科学家们通过研究发现了一些对亲和力有显著影响的FR区氨基酸残基，通过对这些氨基酸进行取代解决了亲和力降低的问题，他们据此申请了专利并获得了授权 (US6054297A和US6407213B1)。
随着人源化抗体技术日渐成熟，基因泰克接下来踏上了寻找可靠靶点的道路，并通过替换不同的CDR区来不断扩充研发管线，重磅的生物药们也就如同雨后春笋般涌现出来。首先上市的是靶向HER2的Herceptin® (1998年上市)，接着就是靶向VEGF的Avastin® (2004年上市)和Lucentis® (2006年上市)。而这三款重磅药都落入了US6054297A和US6407213B1的保护范围，所以这两个专利也可以称之为“超级多面手”专利。
“超级多面手”专利之一US6407213B1的权利要求1保护一种人源化抗体的可变结构域，包括非人源的CDR区和在特定位点进行了氨基酸取代的人源抗体FR区。相比于非人源抗体，人源化抗体的免疫原性更低，并且FR区的氨基酸取代能够保持或提高非人源氨基酸残基的亲和力。为了充分发挥这些专利的保护作用，基因泰克还为Lucentis®递交了US6407213B1的专利期延长 (PTE)申请，US6407213B1获得了378天的PTE，也就是说将Lucentis®的保护期延长至2020年6月30日。
“超级多面手”专利之二US6054297A是一个方法权利要求，权利要求1保护制备人源化抗体的方法，通过引入非人源的CDR区和FR区的氨基酸残基来获得人源化抗体。有趣的是，基因泰克为Avastin®递交了US6054297A的专利期延长 (PTE)申请，US6054297A获得了307天的PTE，使得Avastin®的保护期延长至2018年2月26日。这两个“多面手”专利使得采用这种人源化方法获得的任何抗体都会落入其保护范围内。
在讲Herceptin®的文章中我们提到过US6407213B1遭到了仿制药企业们的接连挑战，其中与一家仿制药企达成了和解，可见基因泰克在努力捍卫这三款重磅药的专利保护王牌，损失点小钱也在所不惜。
当然除了“超级多面手”专利之外，基因泰克在探索VEGF这个靶点的过程中，不断挖掘结合VEGF的不同结构的抗体，并递交了多个专利申请。因此，基因泰克保护VEGF抗体的专利大都同时覆盖Avastin®和Lucentis®，我们称之为“多面手”专利。
首先，基因泰克申请了保护抗体本身的专利，比如说保护人源化VEGF抗体的专利US7169901B2，在权利要求1中限定重链的三个CDR序列分别对应Avastin®和Lucentis®重链的三个CDR序列。US7169901B2将在2019年3月23日到期。
基因泰克还申请了保护治疗方法的“多面手”专利，比如US7060269B1保护使用人源化抗VEGF抗体抑制VEGF诱导的血管发生的方法，独立权利要求1和2限定重链和轻链的CDR序列分别对应于Avastin®和Lucentis®的CDR序列，将于2019年7月到期。
重视创新，未雨绸缪，方能立于不败之地
基因泰克自1976年成立伊始，诞生了数款重磅生物药，比如：Herceptin®、Avastin®、Rituxan®以及Lucentis®。伴随着这些重磅生物药的巨大成功，基因泰克也已经从加利福尼亚大学的一个小实验室一路发展成为商业巨头，并被罗氏高价收购。基因泰克的成功得益于其对创新和探索孜孜不倦的追求，这对于一个生物医药企业的长期发展来说至关重要。
在创新的同时基因泰克在专利申请方面也做到了未雨绸缪，比如：选择合适时机对研发早期取得的关键性技术进展进行保护，尽量争取到相对宽泛并稳定的权利。待日后开发具体的产品时再进行有针对性的保护，这样既能够早日圈定技术领地，又可以维持产品上市后的竞争优势。基因泰克的发展经历或许可以给中国的生物医药企业提供一些启示。
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