低免疫原性的Danyelza^®

2007年，纪念斯隆-凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的Nai-Kong Cheung教授开始开发一种抗GD2人源化单克隆抗体（naxitamab，Hu3F8），并于2015年，将其独家许可给Y-mAbs Therapeutics。

Danyelza^®（naxitamab）是一款特异性靶向GD2的人源化单克隆抗体注射剂，美国FDA授予其治疗神经母细胞瘤的孤儿药资格。2018年8月，naxitamab获得美国FDA授予的突破性治疗称号。

2020年11月25日，FDA基于两项临床研究（NCT03363373和NCT01757626），批准naxitamab与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联用，治疗对先前治疗表现出部分、轻微反应的1岁以下小儿患者和骨或骨髓复发难治性高危神经母细胞瘤的成年及老年患者。与已知抗GD2抗体相比，Danyelza^®与GD2具有更强的结合能力，与此同时，人源化的Danyelza^®具有更低的免疫原性，更有利于重复治疗。

围绕Danyelza^®的活性成分专利

2011年，Memorial Sloan Kettering Cancer Center提交了PCT/US2011/041082申请，我们以该家族为例，看看申请人是如何围绕Danyelza^®进行专利保护的。

该家族中授权的美国专利US9315585B2，原始申请文件中，权利要求1限定了一种与GD2结合的人源化或嵌合的抗体或片段，至少涵盖鼠抗m3F8的一种重链可变区CDR和/或轻链可变CDR区的氨基酸序列。在审查过程中，审查员指出在本申请优先权日之前已有现有技术公开了鼠抗m3F8的序列，权利要求1因不具备新颖性和创造性未能获得抗GD2人源化或嵌合抗体的宽泛保护范围。

申请人对申请文本进行修改后，最终获得授权的权利要求限定为一种结合GD2的人源化或嵌合的抗体或片段，包含任一给出的重链可变区和轻链可变区的序列组合。权利要求1共列出7种轻链与重链的组合，其中组合ii中的SEQ ID NO:4与SEQ ID NO:5分别为naxitamab的重链和轻链可变区序列。这表示，该授权权利要求不仅保护了进入临床开发的分子序列，还获得了申请人认为的其他优势分子的保护范围。

与此同时，该申请的权利要求5限定了包含人源化3F8抗体轻链和重链抗原结合序列的双特异性抗体，也就是说，涵盖人源化3F8抗体轻链和重链抗原结合序列的双特异性抗体均会落入该权利要求的保护范围，为想要使用人源化3F8抗体轻、重链抗原结合序列开发双特异性抗体的竞争者设置障碍。

2015年11月19日，Memorial Sloan Kettering Cancer 递交了US9315585B2的延续案，该授权专利US9688772B2的权利要求1保护了一种分离的核酸序列，能够编码任一轻链可变区和重链可变区组合的结合GD2的人源化或嵌合的抗体或片段。

同时，该申请的权利要求32保护了一种制造药物组合物的方法，涉及包含任一轻、重链可变区序列组合的结合GD2的人源化或嵌合的抗体或片段。

2017年5月19，Memorial Sloan Kettering Cancer Center又递交了US9688772B2的延续案，该授权专利US10287365B2对该活性成分的医药用途进行了保护，权利要求1涉及一种治疗表达GD2医学病症受试者的方法，方法包括给予受试者有效量的人源化或嵌合的抗体或片段，包含任一给出的轻链可变区和重链可变区组合。

至此，Memorial Sloan Kettering Cancer Center以保护产品序列为核心，在美国通过递交延续案的方法，最终获得了不同主题专利申请的授权。

同族授权中国专利采用了结构与功能的限定，权利范围较小。

在结构方面，与同族美国专利的保护策略相同，也限定了重链和轻链可变区序列的组合；在功能方面，还限定了该人源化或嵌合的抗体或片段比鼠抗3F8具有强至少10倍介导神经母细胞瘤LAN-I-PBMC或LAN-I-PMN的ADCC活性，也就是说，如果不具备增强的ADCC活性，就不会落入该权利要求的保护范围。

同族欧洲专利EP3323830A1，与美国同族US10287365B2类似，请求保护一种人源化抗体或片段的治疗用途，并限定人源化抗体包括给出的任一轻链可变区和重链可变区组合，目前仍在审查阶段。

从Danyelza^®看抗体活性成分专利的保护策略

可见，对于此类以现有鼠抗为基础，进一步优化获得的抗体，在专利申请方面，由于现有技术的披露，能够克服新颖性和创造性的问题，获得涵盖轻重链CDR区宽泛人源化抗体有一定的难度。 进一步说，可以考虑限定至多组抗体轻链、重链可变区的情况（比如：具有不同的框架区），通过设想竞争者可能存在的侵权行为，围绕抗体序列或抗体形式，递交不同保护主题的专利申请，也能够加强专利的保护力度。

此外，对于活性成分专利而言，除对即将进入临床研究的分子进行序列保护外，也可对具有相对优势的其他分子序列进行保护，避免竞争者通过简单改造就能轻易规避侵权风险，为竞争者设置更多障碍。

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