IL-23单抗Tremfya®优于IL-17a单抗Cosentyx®
Tremfya® (guselkumab)是杨森 (Janssen)开发的一款特异性抗IL-23的全人源单克隆抗体，可通过与IL-23的p19亚基结合，阻断IL-23作用。2017年，Tremfya®获得美国FDA的批准治疗中重度斑块型银屑病成人患者。2019年12月，guselkumab（通用名古塞奇尤单抗，商品名：特诺雅）在中国获批，用于适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。
Tremfya®在头对头临床研究中打败了诺华的Cosentyx® (secukinumab，IL-17a抑制剂)，在长期疗效维持、安全性、成本和使用便捷性等方面，Tremfya®更具优势。
IL-23抗体活性成分的保护策略
Janssen半年内先后递交了两个涉及抗IL-23抗体的家族，第一个家族中的候选分子不同于guselkumab，而第二个家族中的候选分子中涉及guselkumab。
结合其专利申请文本的内容，Janssen可能先验证了抗IL-23抗体的效果，并且进行了专利保护，之后重新使用了噬菌体展示技术 (HuCAL™文库，一种全人工合成抗体库)分离并制备了人抗-人IL-23特异性抗体。那接下来我们具体看下Janssen这两个家族的范围如何以及怎么阻止别人做类似的事情。
抗体家族—PCT/US2006/026174
Centocor (后更名为Janssen)在2006年6月递交了一个抗IL-23抗体的专利家族—PCT/US2006/026174，进入中国国家阶段的授权专利为ZL200680032077.0。
ZL200680032077.0涉及到序列的主要有4个独立权利要求，权利要求1和3都保护一种分离的IL-23p 19抗体，不过分别限定了六个CDR的氨基酸序列和两条可变区的氨基酸序列；权利要求8保护一种分离的核酸分子，限定了编码两条可变区的核苷酸序列；权利要求19保护一种分离的IL-23pl9抗体，限定了抗体包括由特定核苷酸序列编码的氨基酸序列。
这四条权利要求其实主要想保护的是同一组重链和轻链可变区序列，那它们在阻止竞争者方面有哪些区别呢？
权利要求1和3分别限定的是CDR和可变区序列，很显然，权利要求1限定的序列更短，因此保护范围也更大，只要CDR序列一致而不管FR区或Fc区序列如何都会落入其圈定的范围内，而权利要求2限定的是更长的可变区序列，圈定的范围更小。那为啥还要写第二条权利要求呢，当然理想的权利要求是具有一定的层次的，这样即使范围大的权利要求不那么稳定，也可以有稳定性更高范围更小的权利要求能够阻挡竞争者。
权利要求8则保护一种分离的核酸分子，不仅可以阻止别人使用这个核苷酸生产抗体药物，也可以阻止别人直接使用这条核苷酸序列作为药物的活性成分。
权利要求19同样保护的是一种分离的IL-23pl9抗体，包含由特定核苷酸序列编码的氨基酸序列，由于密码子具有简并性，相对于直接限定相应的氨基酸序列，使用核苷酸的限定方式保护范围相对窄些。
有意思的是，我们经过序列比对，发现其实本发明并不涵盖guselkumab，保护的是其它候选的IL-23pl9抗体，通过其实施例的描述中发现本发明主要涉及到四个小鼠抗-人IL-23mAbs候选分子：抗体C1249、C1269、C1273和C1275，权利要求保护的是C1273这个分子的可变区，实施例还证实了这些分子IL-23p19mAbs抑制IL-23受体结合且不结合p40亚基。
虽然不涵盖guselkumab，但本发明可以阻止别人使用如C1273的序列生产类似的IL-23pl9抗体。
抗体家族—PCT/US2006/062674
时隔半年之后的2006年12月，Centocor递交了同样涉及中和IL-23而不抑制IL-12途径的IL-23p19抗体—PCT/US2006/062674家族，进入中国的授权专利号为ZL200680053546.7。
ZL200680053546.7的权利要求涵盖两组分子的可变区，涉及到其中一组分子的权利要求涵盖guselkumab，包括权利要求2、4、10、21、26，权利要求2保护分离的IL-23p19抗体，限定了抗体的六个CDR序列，如下：
从说明书的内容可知，申请人通过噬菌体展示分离人抗-人IL-23特异性抗体，从在MorphoSys制备的HuCAL™文库选择抗原特异性抗体的一般方法，将 HuCALGold™ Fab文库（Kretzschmar&von Ruden, 2002)的VH区特异性亚集合用于针对重组人IL-23(hrIL-23)选择抗体。
之后对筛选获得的Fabs进行表征并生产了人IgG1形式的Fabs，然后对候选分子进行亲和力成熟获得成熟的Abs，在此基础上进行取代诱变，最终获得两个候选分子：mAbs 5040Q/EV和3759EQ/QS，其中3759EQ/QS与guselkumab高度相似，3759EQ/QS的组分V区是4649rEVH和5059QSVL，其可变区和CDR区即为权利要求中限定的序列。
PCT/US2006/062674家族还有个中国分案ZL201210297501.1则保护另外一组候选分子的序列，申请人通常会将说明书中筛选出来的优选序列都保护起来，防止别人通过序列改进绕过其核心专利，否则这些说明书中的内容将会变成现有技术并可以为别人所用。
另外，这个家族目前还有成员在审查阶段，预计后续还会不断产生新的权利。
抗体活性成分的保护策略
可见，Janssen对抗体活性成分的保护策略是尽可能对于有价值的多个分子进行保护，既涵盖即将进入临床开发阶段的分子，也包括在前期筛选过程中发现的分子。在抗体研发过程中，优势分子通常需要经过多轮筛选并验证后才能确定，比如：研究作用机理、有效性、效力和安全性等，那么在这个过程中可能会产生多个优势分子，在进行专利保护时，不仅需要保护进入临床开发阶段的分子，最好对可能有潜力的其它分子也进行保护 (特别时已经披露在专利说明书部分的分子)，以划定一个更大的保护范围。
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