Alphagan^®前传

Alphagan^®的中文名称为阿法根^®，是由美国艾尔建(Allergan)公司推广销售的一种眼用药物，主要用于治疗青光眼及高眼压症，上市后获得了巨大成功。Alphagan^®的活性成分为溴莫尼定(brimonidine)，是一种肾上腺素α2-受体激动剂。然而，在研发之初，溴莫尼定并不被看好，甚至一度因为”疗效甚微”险些被放弃，可以说正是Allergan让这个化合物作为药物活性成分起死回生、重放光彩。

故事要从上世纪60年代讲起。当时，Warner-Lambert(后被辉瑞收购)开发了一种新的肾上腺素α2-受体激动剂，称之为溴莫尼定，并对它在治疗高血压类疾病方面的效果寄以厚望。1973年2月14日，Warner-Lambert递交了针对溴莫尼定的美国专利申请，并在2年后的夏天(1975年6月17日)顺利获得授权，专利号为US3,890,319。然而，溴莫尼定在一系列后续试验中的表现令人失望，Warner-Lambert最终在1985年前后决定放弃这个项目，并将相关研究结果公诸于众。

艾尔建的科学家们当时正在寻找潜在能用于治疗青光眼的新化合物，而眼内压升高是青光眼的主要症状。于是，看到友司Warner-Lambert关于溴莫尼定的试验结果后，艾尔建的科学家们非常兴奋，认为溴莫尼定也许可作为局部施用的眼部用药来治疗青光眼。艾尔建继而从Warner-Lambert获得了独占许可权，以开发溴莫尼定在眼科方面的应用。当时，艾尔建并没有太多考虑专利保护和产品生命周期方面的问题，这也为后来发生的故事埋下了伏笔。

Alphagan^®和Alphagan^®-P的诞生

在Warner-Lambert先前研究的基础上，艾尔建开发了一种眼用制剂，其中包含0.2%的酒石酸溴莫尼定作为活性成分。1996年9月，FDA批准了这个产品(Alphagan^®)作为滴眼液用于治疗青光眼。按理说，产品获批应当喜不自胜，但是艾尔建却高兴不起来，因为静下心来一盘点，艾尔建发现自己拿了一手烂牌。

首先，化合物专利US 3,890,319早在3年前(即1993年)就到期了。此外，由于Warner-Lambert在先前的公开资料中披露了溴莫尼定潜在可用于治疗眼部疾病，为治疗眼疾的用途单独申请专利也已为时过晚。 艾尔建也考虑过针对制剂配方申请专利，但是由于使用的都是常规的辅料和配方，这样的专利难以被授权。这么一来，Alphagan^®唯一能倚仗的独占期保护只剩下了5年的NCE独占期。也就是说，在Alphagan^®获批的5年内，FDA不能接受他人针对同个药物活性成分(即酒石酸溴莫尼定)的报批申请。然而，对于耗费了十几年心血和上亿美元才研发出来的产品来说，5年的市场独占期未免太短了，这可怎么办呢？

俗话说，“亡羊补牢，尚犹未晚”。艾尔建立刻组织起一支囊括了商务专家、技术专家、医学专家和法律专家的队伍，让他们制定出一个切实可行的计划来延长Alphagan^®的生命周期。专家们绞尽脑汁，最终决定努力开发出一个能够获得专利保护的改进版本。要改进谈何容易，从哪里入手才好呢？在第一代产品Alphagan^®的推广过程中，艾尔建注意到，某些患者对Alphagan^® 0.2%会发生过敏反应。虽然过敏并不严重，但是药物引起的红肿和瘙痒仍然给许多患者及医生带来了困扰。于是，艾尔建决定从消除过敏副作用开始，尝试对Alphagan^®进行改进。

时隔5年(2001年)，改进后的第二代产品获得了FDA批准开始上市销售了，这就是后来的Alphagan^®-P。Alphagan^®-P包含0.15%的酒石酸溴莫尼定作为活性成分，使用了羧甲基纤维素(CMC)作为增溶剂，并且使用了一款新型防腐剂(稳定性二氧化氯)。通过降低活性成分的含量，并同时增加可溶性及调整pH值，Alphagan^®-P与Alphagan^®在治疗方面的效力相当，却显著减轻了过敏的副作用。

这一次，艾尔建围绕Alphagan^®-P进行了全面的专利布局。首先，针对新配方中的新型防腐剂，艾尔建递交了单独的专利申请，并获得了授权。其次，针对Alphagan^®-P的新配方本身，艾尔建先后递交了四个专利申请并均获得了授权。

另外，基于后续的研究工作，艾尔建还递交了两个针对新用途的专利申请，分别涉及用溴莫尼定来保护视神经，以及用溴莫尼定来保护神经系统的用途和方法(授权后的专利号分别为US 6,194,415和US 6,248,741)。这两个涉及医药用途的专利也被列在了橙皮书中，并且同时涉及第一代产品Alphagan^®和第二代产品Alphagan^®-P。

在独占期方面，艾尔建获得了6个月的儿科用药独占期，从而将Alphagan^®的NCE独占期从5年延长至了5.5年。

来自仿制药企业的挑战

由于US 6,194,415和US 6,248,741被列在了橙皮书中，仿制药企业在递交ANDA申请时就能够针对这些专利提出第iv) 段声明(即，该专利无效或不侵犯该专利)，并且因此能够在NCE独占期到期前一年就提交ANDA申请。

2001年，Bausch & Lomb和 Alcon分别提交了各自的ANDA申请，希望仿制Alphagan^® 0.2%。Bausch & Lomb和 Alcon在自己的ANDA申请中均提交了第iv) 段声明(针对后来添加的用途专利US 6,194,415和US 6,248,741)，从而引发了与艾尔建之间旷日持久的专利诉讼。2003年，在CAFC的终审判决中，Bausch & Lomb以及Alcon胜出，FDA在次日批准了二者的ANDA申请。然而，这次的胜利对于Bausch & Lomb以及Alcon来说顶多可以算得上“鸡肋”、甚至是得不偿失，因为被批准的Alphagan^® 0.2%仿制药销售前景十分黯淡。为什么会这样呢？这是因为，艾尔建推出的第二代产品Alphagan^®-P(0.15%)取得了空前的成功，其在上市后的2年时间中(2001-2003)几乎占领了全部市场，而到2003年底，几乎已经没什么人还在使用Alphagan^® 0.2%了。相反，Alphagan^®-P(0.15%)的销量持续增加，到2009年时的年销售额已经超过了3.5亿美元。

Alcon咽不下这口气。一不做二不休，Alcon继续开发改进的第二代仿制药，以期与Alphagan^®-P竞争。鉴于艾尔建围绕Alphagan^®-P进行的专利布局，Alcon只能尝试规避艾尔建用于保护制剂的相关专利，而设计自己的眼用0.15%溴莫尼定制剂。这样一来，由于对制剂进行了较大改动，Alcon无法递交ANDA申请，只能补充进行临床试验并于2004年递交了505(b)(2)申请。在Alcon的0.15%溴莫尼定眼用制剂版本中，仍包含了0.15%的酒石酸溴莫尼定，但是使用了不同的防腐剂，并且用其它成分替代了增溶剂CMC。在递交505(b)(2)申请的同时，Alcon也递交了第iv)段声明(即产品不侵权或专利无效)，而艾尔建在45天内及时提起了侵权诉讼，从而触发了30个月的审批停滞期(也即，FDA在30个月的停滞期内不能批准Alcon的505(b)(2)申请)。在这期间，Alcon虽然2005年就收到了FDA的预批准通知，但是由于停滞期未终结而迟迟不能上市销售。

艾尔建的主动出击

在双方针对Alcon的0.15%溴莫尼定眼用制剂版本纠缠不清之际，艾尔建出其不意地又出杀招。艾尔建就Alcon的另一个重要产品VIGAMOX另案提起了专利侵权诉讼，理由是VIGAMOX侵犯了其美国专利US 6,166,012和US 6,492,361。

之后不久，双方就这两起专利侵权纠纷都达成了和解。在和解协议中，艾尔建同意撤回针对VIGAMOX的侵权诉讼，而Alcon同意从2009年起就涉及溴莫尼定的相关专利向艾尔建支付专利使用许可费。可以看出，艾尔建对竞争对手的产品及相关专利情况早有研究，并且握有重要的“防御性”专利(即相关专利不涵盖自己的产品，却涵盖竞争对手的产品)，从而在必要的时候主动出击，让对手措手不及。

我们在上文中介绍了，Alphagan^®-P是艾尔建的拳头产品，那么艾尔建为什么会同意从2009年起向竞争对手Alcon发放专利使用许可，从而让Alcon分一杯羹呢？这是因为，在推出Alphagan^®-P后，艾尔建又马不停蹄地投入到了新产品的研发中。在改进的制剂中，艾尔建成功将溴莫尼定的浓度进一步降低到了0.1%而不影响其治疗效力。这一新产品被称为Alphagan^®-P(0.1%)，并且在2005年年初获得了FDA的批准而上市销售。

仿制药厂的第二轮挑战

新产品的推出和商业成功，不可避免地带来了新的挑战。2007年，来自加拿大的大公司Apotex和来自印度的小公司Exela分别递交了自己的ANDA申请，希望仿制Alphagan^®-P(0.1%)和Alphagan^®-P(0.15%)。Apotex的配方与艾尔建的产品基本上一模一样，因此被诉侵犯了橙皮书上的所有专利。Exela试图进行了一些规避设计，从而被诉仅侵犯了橙皮书中的部分专利。

艾尔建在侵权诉讼中大获全胜，CAFC在终审判决中认定Apotex的侵权行为成立，并要求FDA在相关专利于2022年到期之前不能批准Apotex的仿制药。

至于Exela，虽然法院认定其制剂并没有侵犯艾尔建的相关专利权，但是由于Exela的产品与参比制剂差别过大，在不进行补充试验的情况下，Exela的ANDA申请不能获批。Exela拒绝进行额外的试验，因此，其ANDA申请最终未被批准。

在这一战中，艾尔建看似保护范围不宽的制剂专利发挥了巨大作用。一方面，“精准型”保护提供了足够的权利稳定性，使得Apotex的专利挑战没有成功。另一方面，较狭窄的保护范围虽然给了像Exela这样的企业进行规避设计的机会，但规避设计造成的制剂差异同时也对仿制药企业提供的试验数据提出了更高的要求，而像Exela这样的小公司常常并没有能力满足这种更高的要求。

COMBIGAN^®的诞生

故事到这里仍未结束，开了挂的艾尔建还有后手。

继Alphagan^®-P(0.15%)和Alphagan^®-P(0.1%)之后，艾尔建又开发了同时包含溴莫尼定和噻吗洛尔这两种活性成分的组合物，这个组合产品被称为COMBIGAN^®，于2007年获得FDA批准并正式上市销售。有趣的是，COMBIGAN^®中的两种活性成分溴莫尼定和噻吗洛尔都是常用的青光眼治疗药物，甚至医生有时候会在处方中同时开出这两种药物，只不过此前它们没有作为一种药物被一起放在同一个容器中出售而已。此外，之前人们普遍认为，为了实现理想的治疗效果，溴莫尼定需要每天施用3次而噻吗洛尔每天仅需施用2次。出人意料的是，将二者进行组合后，溴莫尼定每天的施用次数也可以从3次减少到2次而不影响治疗效果。

针对改进后的组合药物COMBIGAN^®，艾尔建获得了四项美国专利，其中两项保护组合物本身(US 7,323,463和US 7,642,258)，一项保护治疗方法(US 7,320,976)，还有一项保护出人意料的每日施用剂量(US 7,030,149)，这四项专利都在COMBIGAN^®获批后被列在了橙皮书中。

2008年，仿制药公司Sandoz和Hi-Tech Pharmacal向FDA递交了ANDA申请，希望销售COMBIGAN^®的仿制药。艾尔建又一次在侵权诉讼中取得了胜利。案件上诉到CAFC之后，虽然涉及组合物的专利被认定无效，但是保护特定使用剂量的US 7,030,149专利起到了关键性作用，由于该专利被认定有效且侵权行为成立，CAFC判定Sandoz和Hi-Tech Pharmacal的ANDA申请不能在2022年4月19日’149专利到期前获批。

虽然拿到了一手烂牌，艾尔建却笑到了最后

回顾Alphagan^®的研发历程，真可谓是惊心动魄。从1996年获批时没有任何专利保护而仅有5年NCE独占期的单一产品，到11年中逐渐发展壮大成了一个包括四个热销产品的“大家族”。艾尔建陆续布局了9个专利来保护这些产品，并且这些专利经受了数次专利挑战和诉讼的考验，最终将Alphagan^®产品线的独占期延长到了2022年。

Alphagan^®的故事淋漓尽致地展现了“产品生命周期管理”的威力。即使最初的产品没有任何专利保护且仅有非常有限的非专利独占期保护，只要后续进行积极的生命周期管理，就有可能将原本“短命”的产品变成称霸多年的销售明星。Alphagan^®的故事同时也充分显示了如何将专利保护、FDA审批过程和产品的持续创新结合起来，同时依靠富有创造性的专利保护和维权策略来实现企业的商业价值。我们看到，好的产品生命周期管理策略绝不会仅依赖一种保护，而是充分利用多项专利权以及专利权与非专利独占期的多重保护，从而保证在任何一项权利遭到挑战或出现纰漏时，还有其它的防护措施进行应对。

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