所谓杂质，通常是指生产过程中产生的或者带入的目标产物之外的任何物质。众所周知，化学药品制备工艺流程复杂，在制备过程中不可避免的产生一定量的杂质。因此，无论是原研药厂还是仿制药厂，药品杂质都是其绕不开也躲不了的问题。
相应的，涉及药品杂质的专利，也是药品专利布局中重要的一环。本期我们以关于马来酸桂哌齐特的专利无效案为例，与大家讨论药品杂质能否获得专利保护。
案情简介
马来酸桂哌齐特注射液是法国狄朗药厂（Delalande S.A., France）的一种原研药，其主要用于心脑血管疾病的治疗。
北京四环制药有限公司（以下简称四环公司）是国内首家仿制该药品的企业，涉案专利为该公司享有的名称为“桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途”的第“200910176994.1”号发明专利（以下简称该专利）。
无效宣告请求人齐鲁制药有限公司（以下简称齐鲁公司）于2016年09月22日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告该专利权利要求1-15无效。
涉案专利授权公告时的权利要求1如下：
可以看出，涉案专利的权利要求1请求保护一种具有特定结构的桂哌齐特氮氧化物，根据其说明书的记载，该化合物是桂哌齐特药品在制备或保存过程中产生的杂质。
值得注意的是，涉案专利的独立权利要求除了权利要求1以外，还有4项，其分别请求保护：制备该桂哌齐特氮氧化物的方法、该桂哌齐特氮氧化物用作标准品或对照品的应用、含有该桂哌齐特氮氧化物的杀虫剂组合物以及该桂哌齐特氮氧化物或杀虫剂组合物用于制备杀虫剂中的应用。
争议焦点
权利要求1是否具备新颖性和创造性？
无效请求人齐鲁公司提交了近30个证据，并认为：
A. 关于新颖性
1. 桂哌齐特氮氧化物在现有技术中客观存在
有证据可以证明，马来酸桂哌齐特原料及其注射液在该专利申请日之前已被制造、销售和使用，桂哌齐特氮氧化物客观存在于马来酸桂哌齐特及其制剂中。
2. 现有技术给出了分离检测杂质的方法
现有技术给出了分离和检测马来酸桂哌齐特注射液中杂质的方法，并且明示了注射液中含有除顺式异构体之外的其他杂质。
3. 现有技术能够将桂哌齐特氮氧化物分离并确认结构
现有技术中的色谱条件能够将桂哌齐特氮氧化物与桂哌齐特、桂哌齐特顺式异构体和其他杂质分离开，并根据常规分析方法就能够确认其结构。
B. 关于创造性
1. 公知启示了桂哌齐特易被氧化产生氧化物
胺类化合物很容易氧化是本领域的公知常识，因此根据桂哌齐特的结构式，本领域技术人员容易获知桂哌齐特易被氧化产生氧化物。
2. 桂哌齐特的哌嗪环上的叔胺N易被氧化
桂哌齐特的结构式具有哌嗪环，其连接亚甲基的N是叔胺结构，被氧化时，能够在该叔胺N上形成对应位置上的氮氧化物，而且容易分离确认。
3. 现有技术中有化合物发生氧化的位点在哌嗪环的叔胺氮上
现有技术中与桂哌齐特结构非常接近的化合物发生氧化的位点在哌嗪环连接亚甲基的叔胺氮上。因此，本领域技术人员很容易想到桂哌齐特易在其叔胺氮结构处形成对应位置上的氮氧化物，并可以用作桂哌齐特或其制剂的标准品或对照品。
专利权人四环公司也举出一系列证据进行争辩，其认为：
A. 关于新颖性
1. 桂哌齐特氮氧化物未被现有技术所认知
在该专利之前，桂哌齐特药物中含有桂哌齐特氮氧化物这一点根本不被认知，更没有人将其分离纯化及表征出来，进而研究其毒性并将其作为对照品用于控制马来酸桂哌齐特药品的质量。
2. 桂哌齐特氮氧化物的名称、分子式或结构式未被现有技术公开
现有技术没有公开桂哌齐特氮氧化物这一化合物名称、分子式或结构式。
B. 关于创造性
1. 桂哌齐特易被氧化的位点并不在叔胺N上
对于桂哌齐特这一特定的化合物，没有证据证明其哌嗪环上叔胺N易被氧化，形成桂哌齐特氮氧化物，这也不属于公知常识。相反，现有技术表明桂哌齐特易被氧化的位点并不在叔胺N上，其在体内氧化代谢的位点主要在吡咯环上。
2. 无法从现有技术类推桂哌齐特哌嗪环的氧化
有机化学领域具有很高的不可预测性，药物的氧化反应可能受到其化学结构中各种其他基团的影响，故不能将某些化合物哌啶环上的氧化类推到桂哌齐特哌嗪环的氧化。
3. 桂哌齐特氮氧化物具有良好的杀虫效果
该专利的桂哌齐特氮氧化物具有良好的杀虫效果，现有技术对此毫无启示，属于预料不到的用途或效果，因此权利要求1具备创造性。
专利复审委员会没有认同无效请求人的观点，而是支持了专利权人的观点，其认为：
A. 关于新颖性
1. 现有技术中没有桂哌齐特氮氧化物的信息
马来酸桂哌齐特及其药物制剂确实在该专利申请日之前已被制造、销售和使用，但并没有证据提及有关马来酸桂哌齐特氮氧化物的任何信息。
2. “桂哌齐特氮氧化物不可避免地以杂质存在”不属于现有技术
“桂哌齐特氮氧化物不可避免地以有害杂质存在于桂哌齐特及其制剂中”这一事实是由该专利权人在该专利同一天发现并记载的，并不是该专利的现有技术。
3. 现有技术无法认识到桂哌齐特氮氧化物的存在
在该专利申请日之前，本领域技术人员意识不到桂哌齐特氮氧化物的存在，无从将桂哌齐特氮氧化物与桂哌齐特、桂哌齐特顺式异构体和其他杂质分离开，并更无法根据常规分析方法确认其结构。
4. 现有技术没有公开桂哌齐特氮氧化物的化学名称或结构式等
桂哌齐特在何种条件下氧化、氧化究竟发生在哪个位置、是否能够得到、分离并表征桂哌齐特氮氧化物，现有技术均没有公开，换句话说，现有技术没有公开桂哌齐特氮氧化物的化学名称、分子式或结构式、理化参数中的任何内容。
B. 关于创造性
1. 区别技术特征是明确定义了桂哌齐特氮氧化物的结构
与最接近的现有技术相比，权利要求1的区别技术特征在于：明确定义了式(I)所示结构的桂哌齐特氮氧化物。
2. 实际解决的技术问题是桂哌齐特氮氧化物的用途
发明实际解决的技术问题是：式(I)的桂哌齐特氮氧化物用作标准品或对照品，和作为杀虫活性化合物的用途。
3. 从现有技术无法获知桂哌齐特氮氧化物的信息
从现有技术中不能获得任何有关桂哌齐特氮氧化物的信息（例如，名称、分子式、物理化学性质），更无从预期该化合物会具备何种用途。
4. 无法推知桂哌齐特的氧化一定发生在哌嗪环的叔胺氮上
虽然桂哌齐特结构中的叔胺氮原子存在被氧化的可能性，但桂哌齐特在何种条件下氧化、氧化究竟发生在哪个位置，没有任何证据涉及，不能仅根据理论上的可能性就直接地、毫无疑义地认定桂哌齐特的氧化一定发生在哌嗪环连接亚甲基的叔胺氮上。
5. 无法从现有技术类推桂哌齐特哌嗪环的氧化反应
有机化学领域具有很高的不可预测性，一个药物化合物的氧化反应可能受到其化学结构中各种其他基团的影响，故不能将某些化合物（例如盐酸阿芬太尼、阿司咪唑、盐酸苯哌利多）的哌啶环上的氧化反应特点类推到桂哌齐特哌嗪环的氧化反应上。
6. 发明取得了预料不到的技术效果
现有技术没有就桂哌齐特经氧化后的产物具备杀虫活性给出任何启示，该发明取得了预料不到的技术效果。
#小结
根据以上的专利无效案，我们了解到：
如果现有技术并未就某一物质给出任何定义或说明（包括其化学名称、分子式、结构、物理化学性质等），本领域技术人员无从获知该物质的存在，那么不能认为现有技术公开了该物质。
即使桂哌齐特氮氧化物是已经客观存在的杂质，但是只要现有技术并没有公开、分离或表征该杂质，换句话说，现有技术尚未发现和认识该杂质，那么该杂质就不属于现有技术，从而可以具备新颖性。
也就是说，客观存在并不必然破坏该杂质的新颖性，只要现有技术中对该杂质的化学名称、分子式、结构、物理化学性质等并没有认知，那么首次发现并分离、表征该杂质是有新颖性的，可以获得专利法的保护。
通常而言，杂质化合物与活性化合物（例如药物活性成分）之间的结构比较类似，因此杂质化合物能否具有创造性的关键就在于其是否相对于现有技术产生了预料不到的技术效果。桂哌齐特氮氧化物具有杀虫活性，具有与药物活性成分（比如桂哌齐特）完全不同的用途，药物活性成分主要用于心脑血管疾病的治疗，而桂哌齐特氮氧化物用于杀虫，属于农药领域，从而取得了预料不到的技术效果，满足创造性要求。
在学习了以上的案例之后，小辫有一个问题，该专利为什么既要求保护“杂质”本身，又要求保护“杀虫活性”？
如果仅仅要求保护“杂质”本身
仅仅要求保护杂质化合物本身的结构，从表面上看，这应该是在药品杂质的专利保护中保护范围最广的一种形式。
但是，由于杂质化合物与活性化合物（例如药物活性成分，其属于现有技术）之间的结构比较类似，在进行创造性争辩的过程中，如果该杂质化合物所产生的活性仅仅是与活性化合物相同类型的药物活性或者常见的毒性（例如对人体产生副作用），那么本领域技术人员对此有一定的预期，争辩该杂质具有创造性的难度较大。
而如果该杂质化合物产生了与活性化合物不同类型的活性，例如上述案例中的杀虫活性，那么一般能够认可该活性是本领域技术人员预料不到的，从而使该杂质化合物具备创造性。
如果仅仅要求保护具有杀虫活性的杂质化合物
在详细了解上述无效案例的争辩过程之后，从争议双方提供的证据来看，现有技术中具有类似结构的杀虫剂的文献并不多，如果仅仅要求保护具有杀虫活性的杂质化合物，或将很容易直接获得授权。
然而，如此一来，该桂哌齐特氮氧化物的应用领域就不是医药领域了，而是农药领域（杀虫剂领域），这显然不是医药公司想要的结果。
如果既要求保护杂质本身，又强调该杂质化合物具有杀虫活性，就可以通过预料不到的技术效果赋予该杂质化合物以创造性，从而实现对马来酸桂哌齐特注射液中客观存在的杂质进行保护，以延长对马来酸桂哌齐特药品市场的垄断。
尽管桂哌齐特氮氧化物获得了授权，然而考虑到现有技术的药品中已经客观上包含了该杂质化合物，对于杂质化合物专利的保护范围目前仍存在很多争议，例如是否应当对其保护范围进行限缩解释，从而在保护发明创造、鼓励创新的同时维护社会公平。我们将继续关注该案的后续进展，以期与大家进一步讨论。
*以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。