以首创药物为研究基础，对优势化合物进行结构修饰，是各制药企业抢占市场的便利捷径。在结构优化时需深入分析原研专利，提前规避侵权风险，今天我们以已进入全球主流市场的达格列净和恩格列净为例，看看微改构开发者是如何成功突破首创药物专利防线抢占市场的。

达格列净与恩格列净先后获批

Empagliflozin（恩格列净，Jardiance^®），由勃林格殷格翰发现，于2011年与礼来达成合作联合开发的糖尿病药物。该药为SGLT2抑制剂家族中的一员，这类药物独立于胰岛素发挥作用。

SGLT2是一种转运蛋白，参与肾脏近端肾小管的葡萄糖重吸收。SGLT2抑制剂药物主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，实现降低血糖水平。

早在恩格列净进入临床之前，Dapagliflozin（达格列净，Farxiga^®）便以首款SGLT2抑制剂的角色进入临床。

在制药领域，从最初的立项到后续产品上市及上市后监控，整个过程花费资金最多的便是新靶点的验证和临床试验。达格列净进入临床，一定程度上已经验证了SGLT2靶点作用于糖尿病是可行的。

基于糖尿病的市场占有率可逾百亿，在巨大的市场需求推动下，于2005年勃林格殷格翰携带恩格列净正式加入了SGLT2抑制剂行列，并于2014年5月获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，之后依此获批进入美国、日本、中国市场。

规避侵权风险，构筑专利资产

专利作为利益之源，是销售额的重要保证。在制药领域，基于首创优势分子进行结构修饰时，首先需要注意的问题就是规避原研专利的侵权风险，待后续筛选出全新的优势结构后，构筑自己的专利壁垒维护自身权益，提前保障后续市场的独占地位。

基于达格列净与恩格列净，从结构式来看，改动非常小，仅仅将达格列净右侧苯环上的乙基调整为四氢呋喃。

早在2000年10月，BMS便开始布局SGLT2抑制剂靶点，递交了涉及活性成分的PCT申请（PCT/US2000/027187）。

该PCT申请进入中国国家阶段的授权专利为CN1284793C，该专利独立权利要求1涉及一种通式化合物，涵盖达格列净，但该家族实施例中并无达格列净的具体制备实验，也未对其结构进行表征。

因此，在PCT/US2000/027187之后，BMS又递交了涉及达格列净具体结构的PCT申请（PCT/US2003/015591）。该PCT申请的目的十分明确，主要保护达格列净及其中间体，并在发明详述部分对其制备方法和结构进行了详细描述。

以上便是仅涉及达格列净活性成分结构的主要家族，在进行风险规避时，需详细分析其权利要求书和说明书的内容，以使新设计的结构不落入说明书中出现的结构和权利要求中。

从两份申请说明书涉及的结构中可以看出，吡喃葡萄糖基以及苯环是不能改动的，据此可推测该部分应当作为母核，对生物活性可能具有较大影响，为了更有说服力也可进行活性实验进行验证。

初步确定母核后，改构的重点大家通常会放在取代基上，结合实施例，分析原研结构取代基特点，改变取代基中必要的原子或片段，以达到规避侵权风险的目的。

达格列净活性成分专利实施例中涉及的结构，取代基主要围绕链状烷烃、卤素、醚、羧基、芳基等。该专利中取代基涉及的种类非常少，这也增加了以达格列净为基础，制药企业进行改构并成功规避侵权风险的几率。

此外，在初步确定新分子后，依据该分子的活性数据，再基于降低毒性、改善化合物血浆稳定性、化合物水溶性、血脑屏障通透性、降低hERG、代谢稳定性等方面进行针对性改构，以获得各方面实验数据较好的优势化合物。

2005年，勃林格殷格翰递交了涉及恩格列净活性成分的PCT申请（PCT/EP2005/002618），该申请进入中国国家阶段的授权专利为CN103467423B。

CN103467423B的独立权利要求1同样涉及一种通式化合物2c，其通式结构与BMS的CN1284793C专利中的通式非常相似。为体现结构的不同，勃林格殷格翰对R3进行了定义，R3选自四氢呋喃-3-基氧基。

可以看出，在BMS结构基础上，勃林格殷格翰将原来的链状烷烃、卤素、醚等基团修改为四氢呋喃-3-基氧基，其它部分均保留了达格列净结构的特征。

以CN103467423B为母案，又先后递交了同样涉及恩格列净的分案CN103450129B、CN103435581B，分别从不同层次的范围出发，以更小通式和精准结构的形式，更加稳固的保护了活性成分。

优势化合物的确定是新药研发的关键环节，专利作为保障市场独占地位核心资产，是打击竞争对手的有利武器，也是给予竞争对手启示的高风险点。

依据原研结构进行修饰时，需深入分析原研活性成分专利，必要时需要考虑原研公司为保护产品管线递交的化合物外围专利，提前规避侵权风险，待后续筛选出全新的优势结构后，及时构筑自己的专利壁垒维护自身权益，提前保障后续市场的独占地位。