重磅药俱乐部
贝伐单抗生物类似药
TiPLab 木桃
2020-08-28

生物类似药的开发者通常需要依次解决原研公司构筑的专利壁垒才能顺利上市，那这些专利壁垒中哪些是难以逾越的，哪些可以通过规避或挑战的方式去解决呢？今天我们以欧盟市场的贝伐单抗类似药为例，看看类似药开发者如何解决不同类型的专利障碍。

安进和辉瑞贝伐单抗类似药获批

贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，通过结合并抑制血管内皮生长因子（VEGF）的生物活性以用于治疗结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、卵巢癌和子宫颈癌。在欧盟，原研公司罗氏开发的bevacizumab（商品名：Avastin®）于2005年12月获批。在欧洲，Avastin®的专利或市场独占期至少到2020年6月。

欧盟已经先后批准安进和辉瑞的贝伐单抗类似药Mvasi®（2018年1月）和Zirabev®（2019年2月）。这些生物类似药的上市销售将被推迟到相关专利或市场独占期到期为止。

难以规避的基础专利障碍

基础专利通常包括涉及制造产品使用的平台技术、治疗机理和产品序列，针对这些障碍最好的办法或许是等待其到期。

贝伐单抗的开发使用了PDL Biopharma的人源化抗体生产专利的技术（1989年12月28日提交的EP0451216）。Genentech从PDL Biopharma获得了许可，用于开发贝伐单抗。该专利在欧盟部分地区获得了长达5年的补充保护证书（SPC），保护期至2014-12-28，这意味着可以阻止竞争对手使用人源化抗体技术制备贝伐单抗。

贝伐珠单抗的基本专利家族为EP0666868或其分案，分别涉及：

1）使用抗VEGF抗体治疗癌症（EP0666868，被异议后以修改后的权利要求维持有效，于2012-10-28到期），这意味着在2012-10-28之前，该专利可以阻止竞争对手使用贝伐单抗治疗任何癌症；

2）使用hVEGF受体治疗癌症（EP1167384），不涵盖贝伐单抗，因此不对竞争对手构成障碍；

3）一种用于治疗肿瘤的hVEGF拮抗剂（EP1975181，被撤销），不对竞争对手构成障碍；

4）hVEGF拮抗剂治疗非肿瘤（EP1238986），不涵盖贝伐单抗批准的癌症适应症，因此不对竞争对手构成障碍；

所以对于生物类似药的研发主体来说，在欧盟，基本专利家族的障碍就只剩下EP0666868。

1998年递交抗VEGF抗体专利家族中，有一个成员EP1325932限定抗VEGF抗体的序列信息和功能参数，涵盖贝伐单抗，该专利在欧盟的一些国家获得了补充保护证书（比如：英国），原本到期日为2018-04-03，而获得SPC之后到期日为2019-12-16。该家族的其他成员则保护抗VEGF抗体的其它序列，不涵盖贝伐单抗，因此不对竞争对手造成障碍。

另外，罗氏还获得了针对Avastin®的儿科用药独占期，加在已有专利或市场保护期之后，其独占期至少到2020年6月。

因此，对于竞争对手来说，最大的障碍就是EP0451216（人源化技术）、EP0666868（治疗机理）和EP1325932（具体序列），这些涉及平台技术、治疗机理和抗体序列的专利是难以绕过的，且其权利要求的稳定性也比较高，因此，生物类似药的开发主体对于这类专利障碍的方法通常是等待其到期后上市。

其它专利障碍

对于原研公司设置的其它专利障碍，比如：涉及新适应症、制剂、给药方案、联用方案、生产工艺、伴随诊断等，这些专利保护的技术方案通常更为具体，稳定性也相对下降，因此，通常可以通过规避设计或挑战其有效性去解决。

2007年8月，罗氏递交了EP2056874，涉及使用贝伐单抗预防和减少HER2阳性乳腺癌复发患者的转移。EP2056874和其分案申请EP2441472均在异议程序中因缺乏创造性而被撤销。由包括Merck Sernon等可能当时正在开发生物类似药的请求人提出异议。

2009年11月，罗氏提交了EP2361085，涉及将贝伐单抗与具体的化疗方案一起用于治疗复发或转移性乳腺癌。在辉瑞等提出异议之后，该权利要求于2018年以修改形式保留。其第一个分案申请EP2752189，包括辉瑞在内的10个请求人提出缺乏创造性的异议并被撤销，罗氏进行上诉后异议撤回。第二个分案申请EP3178478还正在审查阶段。

对于Avastin®，罗氏后续还递交了一些其它专利申请，比如涉及联用、工艺、伴随诊断、新剂型和新适应症等方案。

可见，后续递交的专利家族或多或少会受到竞争对手的挑战，从Avastin®的案例来看，大概率会挑战成功，对于没有挑战成功的专利，竞争对手需要分析其发明点，监控审查进程，然后使用规避设计的方式解决障碍，包括不使用专利中保护的技术方案或设计其它方式以达到相同的目的，比如：类似药的制剂不一定需要与原研药一模一样，这时就可以设计其它制剂方案以规避专利。但这些策略都建立在对于原研公司专利的深入分析基础上。

除了解决原研公司的专利障碍之外，生物类似药的开发主体也可以寻求专利保护，以阻止其它竞争对手进入这个市场，比如：2016年8月，Amgen提交了EP3334747，要求保护一种用于生产贝伐单抗及其生物类似物的水溶液的方法，目前仍处于审查阶段。

针对不同类型专利障碍的解决方式

通过Avastin®的案例看出，针对涉及制造产品的平台技术、治疗机理和产品序列的基础专利障碍，类似药开发者应对的最好办法是等待其到期，另外，针对涉及新适应症、制剂、给药方案、联用方案、生产工艺、伴随诊断等专利障碍，需要分析其发明点，监控审查进程，然后通过挑战或规避设计的方式解决障碍。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。