Hisamitsu出“贴剂”奇招，解决阿塞那平用药不便

Secuado^®（Asenapine，阿塞那平，又名HP-3070）由Hisamitsu（久光制药）进行研发和全球推广。2019年11月，该药获美国食品药品管理局（FDA）批准，成为唯一一款用于治疗精神分裂症成人患者的透皮贴剂（transdermal patch）。

马来酸阿塞那平（Saphris^®）因剂型问题市场表现平平

早在2009年8月FDA批准先灵葆雅的马来酸阿塞那平（Asenapine Maleate）以商品名Saphris^®进入医药市场，用于成年人精神分裂症、狂躁症或与I型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。2015年3月又再次获FDA批准，用于10岁至17岁双向狂躁症的小儿患者。

Saphris^®的作用机制可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A的拮抗作用有关；其舌下给药后经Cyp450氧化酶氧化后再经醛糖酸化的二相代谢而快速清除，失去药效。它作为一款安全性高的精神类药物，目前该药活性成分无专利限制。

早期阿塞那平的研发历程并不顺利，由于严重的肝脏首过效应（hepatic-first-pass），导致该药的口服生物利用度非常低，后通过舌下给药技术避免了肝脏首过效应并成功上市，但对于精神患者来说该用药方式很不方便，这也导致了该药的销售市场未能达到预期。

久光制药另辟蹊径，利用自有的透皮给药系统（Transdermal Drug Delivery System，TDDS）平台技术，开发了阿塞那平通过皮肤给药的贴剂，解决了患者用药不便问题，该药巨大的市场潜力有望激发。

“平台技术+新剂型”的专利构建策略

对于研究旧化合物新剂型的开发者来说，他们是不能获得针对该产品活性成分专利的，那久光制药是如何构筑Secuado^®的专利壁垒呢？

一方面，久光可以利用其TDDS平台技术来阻挡竞争对手，另一方面，久光可以围绕新剂型的技术方案进行专利保护。

TDDS平台技术

Noven Pharmaceuticals（2009年被久光制药收购）开发的TDDS平台技术可以在贴片后使活性药物成分渗入皮肤。

TDDS平台技术优势明显：可以长时间保持血液中足够的浓度；可以避免肝脏的首过效应；可以减轻胃肠道疾病等全身不良反应；可用于婴幼儿，吞咽困难的患者；如果发生不良反应，还可以通过剥离贴剂轻松地中止。

早在1988年，Noven制药就已经看到TDDS平台技术的巨大潜力，构建了庞大的专利家族保护药物与TDDS技术相结合的透皮贴剂。

美国授权专利US4814168A，权利要求1涉及一种粘合剂皮肤组合物，其包含药物、醋酸乙烯酯与乙烯单体的多聚物、天然或合成橡胶以及增粘剂，其中所述多聚物与橡胶的重量比为约1：1至约10：1。

特别地，其从属权利要求限定了组合物中的药物，“该药物在室温下为固体或液体，可被皮肤吸收，溶解或分散在组合物中”，显然药物种类限定非常宽泛。

依靠巨大制剂家族，构建Secuado^®稳固专利壁垒

秉承“通过透皮贴剂减轻患者痛苦”的信条，久光制药带领旗下公司努力研发TDDS产品。

2013年7月，久光制药递交了涉及Secuado^®制剂的PCT专利申请（PCT/JP2013/070195），进入了包括US、EP、JP、CN等多个国家或地域。

PCT/JP2013/070195进入美国国家阶段的授权专利US9687474B2，其权利要求1涉及一种贴片，包括：支撑层，含棕榈酸异丙酯、粘合剂基剂、二乙酸钠、以及至少一种阿塞那平及其药学上可接受的盐的粘合剂层，并限定了粘合剂层中的阿塞那平和/或药学上可接受的盐与棕榈酸异丙酯的质量比为1：0.1至1：5。该专利保护剂型涵盖FDA获批剂型。权利要求1如下：

2015年1月，PCT/JP2013/070195进入中国国家阶段，目前已有多篇中国专利授权。具体保护如下：

CN104507472B，权利要求1保护一种贴附剂，具有支持体层和粘合剂层，所述粘合剂层含有阿塞那平和/或其可药用盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂。

CN104487071B，权利要求1保护一种贴附剂，其是具备支持体层和粘着剂层的粘附剂，上述粘着剂层含有阿塞那平游离体、马来酸碱金属盐和橡胶系粘着剂。

CN104487072B，权利要求1保护一种贴附剂的制造方法，所述贴附剂具备支持体层和粘合剂层，该制造方法包括：制备混合物的工序和形成粘合剂层的工序，并对工序中的试剂及试剂比例进行了限定。

从中国授权专利中可以看出，它们的保护范围各有侧重。最初授权的‘472专利除了保护Secuado^®制剂外，还涵盖了活性成分为阿塞那平可药用盐的贴片制剂，且权利要求采用开放式撰写方式，总体而言范围较宽。‘071专利同样保护了Secuado^®制剂，但它的限定更加精准（活性成分为阿塞那平游离体），保护范围也更小。

可见，在不能申请活性成分专利的情况下，久光制药为Secuado^®贴片剂构建的专利壁垒十分坚固，由宽泛的‘472专利抵御竞争对手从活性成分盐型角度出发来规避专利保护，再由精准的‘071专利保护核心的贴片剂产品，并且宽泛与精准的完美结合，使得制剂专利在面对竞争对手的“攻击”时胜算更大。

如何构筑针对旧化合物新剂型的专利壁垒

当开发了一种新的药物剂型方案，考虑应用到具体产品的时候，选择旧化合物的成本会大大降低，此时，在不能依靠活性成分专利家族来维持竞争优势的情况下，Secuado^®的案例提供了一些启示：除了早期的平台技术专利保护之外，还可以针对产品的制剂构筑多层次的专利保护，以抵御竞争对手。

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