Fc优化增强ADCC

2020年12月16日，FDA批准margetuximab联合化学疗法，用于治疗已接受过两种或多种抗HER2疗法（其中至少一种针对转移性疾病）的转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。此次批准是基于3期临床试验SOPHIA的安全性和有效性结果：与trastuzumab联合化疗相比，margetuximab联合化疗使疾病进展或死亡风险降低了24%。

与已获批的anti-HER2单抗trastuzumab相比，margetuximab通过利用MacroGenics的Fc优化平台技术修饰了Fc区5个氨基酸残基（L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L），增加了其与激活性Fc受体FcγRIIIA（CD16A）的结合，并减少与抑制性Fc受体FcγRIIB（CD32B）的结合，增强了ADCC活性。

Margetuximab相关的专利资产

围绕margetuximab活性成分的专利家族

MacroGenics于2009年开始递交多个与anti-HER2抗体相关的活性成分和医药用途专利申请。

2009年3月MacroGenics以美国临时申请US61/041,649为优先权，递交了涉及margetuximab活性成分的专利申请—PCT/US2009/038201，进入美国的授权专利号为US8802093B2（简称‘093专利）。‘093专利包含2条独立权利要求，其中权利要求1涉及包含嵌合4D5免疫球蛋白轻链可变区序列的分离的多肽。

权利要求15保护包含多条免疫球蛋白重链序列的分离的多肽：SEQ ID NO: 9，SEQ ID NO: 11，和SEQ ID NO: 13。

序列9、11和13分别对应实施例中3种不同Fc修饰的嵌合抗体的重链全长序列：ch4D5-FcMT1（SEQ ID NO: 9），ch4D5-FcMT2（SEQ ID NO: 11）和ch4D5-FcMT3（SEQ ID NO: 13），其中，ch4D5-FcMT2（SEQ ID NO: 11）为margetuximab的重链全长序列，即Fc区包含L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L 5个氨基酸残基修饰。

‘093专利的权利要求分别单独保护抗体轻链可变区和重链全长序列，其中重链全长序列涉及多组不同Fc修饰的序列。也就是说，只要涵盖其中任一条序列的抗体，就会落入该专利的保护范围。

在‘093专利基础上，MacroGenics递交了多个延续案或分案申请，包括US9243069B2，US9469692B2和US10131713B2，加强保护了margetuximab及其变体的活性成分和医药用途。

其中US9243069B2涵盖margetuximab的医药用途，权利要求1保护使用多组多肽治疗表达HER2/neu的癌症，限定多肽包含如序列4的轻链可变区和如序列9、11或13的重链全长。

US9469692B2保护编码如‘093专利中限定的轻链可变区和多条重链氨基酸序列的核酸分子。US10131713B2限定更为具体，其中权利要求1涉及使用包含轻链全长（SEQ ID NO: 2）和重链全长（SEQ ID NO: 11）的anti-HER2/neu抗体，即margetuximab，治疗表达HER2/neu的癌症。

综上，‘093专利家族分别保护了margetuximab的轻链可变区、轻链全长、包含Fc修饰的重链、重链变体和margetuximab及其变体的医药用途。

Margetuximab的Fc区修饰是基于MacroGenics公司的Fc优化平台技术，因此涉及该平台技术的专利申请同样能给开发margetuximab生物类似药的竞争对手带来潜在的专利风险。下面我们来看看围绕Fc优化平台技术，MacroGenics设置了哪些专利障碍，能够涵盖margetuximab。

围绕Fc优化平台技术的核心专利资产

2004年1月，MacroGenics以美国临时申请US60/439,498，US60/456,041和US60/514,549为优先权，递交了美国专利申请US10/754,922，其授权专利为US7355008B2（简称‘008专利）。

‘008专利的权利要求1保护了包含抗原结合区和Fc变体的抗体，限定了该Fc变体在396位进行修饰，同时包含了功能性限定：该Fc变体对FcγR的亲和力提高。该权利要求涵盖了margetuximab（包含P396L修饰），同时能够涵盖任何在Fc 396位修饰且提高对任一种FcγR亲和力的抗体，不论其修饰方法是什么，其中说明书中对于“修饰”的术语定义为替换、插入或者缺失。

在‘008专利基础上，MacroGenics递交了多个涉及Fc其他修饰位点的延续案，比如：

US8192737B2保护了如‘008专利中所述抗体的医药用途—增强ADCC。

US8003774B2涵盖了编码如‘008专利中所述抗体的核酸分子。

US7960512B2涉及了margetuximab Fc另外一个修饰位点，结构方面限定经R292P和V305I修饰的IgG1 Fc变体及包含其的抗体，功能方面限定该变体Fc对FcγRIII的亲和力改变。

除396位和292位修饰外，margetuximab涉及的Fc区其他位点修饰在另一个以US8652466B2为代表的专利家族中得到保护。US8652466B2中权利要求1保护使用包含Fc F234L、R292P和Y300L修饰的人IgG抗体增强ADCC。其延续案US9708408B2权利要求1保护了包含F234L、R292P、Y300L、L235V和P396L的人IgG Fc变体，这完全涵盖了margetuximab中的Fc优化位点。

活性成分和平台技术构筑的专利障碍

MacroGenics早期递交的多个涉及Fc优化平台技术的专利申请，从最早涉及Fc区单位点修饰，到后面涉及Fc区多个氨基酸位点修饰，都能涵盖margetuximab。 因此对于竞争者来说，在排查margetuxima这类涉及平台技术产品的专利风险的过程中，不仅需要考虑与产品密切相关的专利障碍，如活性成分和医药用途等核心专利资产，还需要重点考虑平台技术带来的专利障碍。

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