以给药方式取胜的Simponi

跻身重磅药俱乐部

继Janssen的第一款靶向TNF的抗体Remicade^® (活性成分：Infliximab)之后，Janssen又研发了一种新的TNF拮抗剂—Simponi^® (活性成分：Golimumab)。Golimumab是一种全人源IgG1қ抗体，能够结合可溶形式和跨膜形式的人TNFα，从而阻止TNFα与其受体的结合，抑制TNFα的生物活性。TNFα在几种免疫介导的慢性炎性疾病中起重要作用，因此靶向TNFα的生物制剂可以有效治疗免疫介导的炎性疾病。

Simponi^®于2009年首次获得FDA的批准，目前已获批的适应症包括类风湿性关节炎 (RA)、银屑病关节炎 (PsA)、强直性脊柱炎 (AS)和溃疡性结肠炎 (UC)。最初获批的是皮下注射剂型，2013年，FDA还批准了静脉注射剂型的Simponi Aria^®。

目前由Janssen和Merck共同负责全球市场的销售：

2016年，Simponi^®的全球销售额已达到25亿美元，成为继Remicade^®之后Janssen的另一款靶向TNF的重磅生物药。

2018年，Simponi^®进军中国市场，CFDA批准Simponi^® (欣普尼，戈利木单抗注射液，规格50mg/0.5ml)用于治疗强直性脊柱炎和类风湿性关节炎，是中国首个获批的每月皮下注射一次的抗风湿生物制剂。

有什么不同？

Simponi^®是最新获得FDA批准的结合TNF的生物制剂。其它已获批的TNF拮抗剂包括药王Humira^® (Adalimumab)、Remicade^® (Infliximab)、Enbrel^® (Etanercept)等。那Simponi^®与Janssen的第一代TNF拮抗剂Remicade^®有什么区别呢？与其它TNF拮抗剂相比，又有什么优势呢？

Golimumab优势何在？

Golimumab是由Centocor (后更名为Janssen Biotech，简称Janssen)和Medarex (已被BMS收购)合作、基于Medarex的HuMab转基因小鼠技术平台合作开发的。HuMab转基因小鼠平台最初是由一个专门从事抗体研究的公司GenPharm开发的，该公司1997年被Medarex收购。HuMab转基因小鼠可以用来开发全人源单抗，通过使用人的抗体编码基因代替小鼠的抗体编码基因，然后使用杂交瘤细胞进行筛选而获得理想的抗体。Simponi^®首先通过这一技术筛选获得，然后在连续灌注培养的重组细胞系中进行批量生产。

而Remicade^®则是一款嵌合抗体，相比来说，Simponi^®具有更低的免疫原性。双方的合作还诞生了我们之前讲过的用于治疗银屑病的另一款重磅抗炎药—Stelara^®。

与其它TNF拮抗剂相比，Golimumab最大的优势在于其给药方式更加便利 (患者自行皮下注射)，并且给药频率更低 (每月一次)，从而可以降低治疗成本，这可能得益于FcRn介导的半衰期延长。并且有研究证明，对其它TNFα拮抗剂疗法不响应的患者来说Golimumab仍能发挥作用。

在亲和力方面，Golimumab对TNFα的亲和力与Etanercept类似，并高于Adalimumab和Infliximab。此外，用于皮下给药的Golimumab高浓度液体制剂 (100 mg/mL)在保质期内的聚集程度最小，也就是说更加稳定。

Janssen对其麾下的明日之星Golimumab进行了哪些专利布局呢？

保护Golimumab的美国专利

活性成分

Centocor递交了保护Golimumab的专利申请并获得了授权 (US8241899B2)，权利要求1保护：

US8241899B2的权利要求1保护一种抗TNF抗体，包含重链和轻链，并分别限定了重链和轻链的三个CDR序列。经过序列比对可知，Golimumab的重链和轻链CDR序列刚好落在SEQ ID NOS：1-6的范围中。US8241899B2的保护期至2022年11月。

接着Janssen递交了US8241899B2的延续申请 (Continuation application)并获得了授权 (US8603778B2)，US8603778B2的权利要求1保护：

US8603778B2的权利要求1保护编码抗TNF抗体的核苷酸序列，并限定可变区的序列为SEQ ID NOS：7或8。与US8241899B2类似，SEQ ID NOS：7或8也涵盖Golimumab的重链和轻链可变区序列。US8603778B2的保护期至2021年8月。

US7521206B2的权利要求1同样保护编码抗TNF抗体的核苷酸序列，不过同时限定了重链和轻链可变区的序列。US7521206B2将Golimumab保护期延长至2022年3月。

治疗用途

除了保护抗体活性成分的专利之外，Janssen/Centocor还获得了保护治疗用途的专利。比如，US7820169B2的权利要求1保护：

US7820169B2的权利要求1保护抑制患有类风湿性关节炎或银屑病关节炎的患者的肿瘤坏死因子TNF活性的方法，包括给患者施用包含至少一种分离的人抗TNF抗体的药物组合物，并限定了抗体的重链和轻链可变区。通过序列比对可知，Golimumab的重链和轻链可变区序列落在了权利要求的保护范围中。类风湿性关节炎和银屑病关节炎刚好对应Simponi^®药品说明书中的适应症。US7820169B2的保护期至2021年8月。

US7815909B2则保护使用抗TNF抗体抑制克罗恩氏病 (Crohn’s disease)或溃疡性结肠炎患者中TNF活性的用途，保护期至2021年8月。

除了保护Simponi^®药品说明书中的适应症以外，Centocor还递交了保护其它适应症的治疗方法，比如：US7691378B2的权利要求1保护：

US7691378B2的权利要求1保护使用包含至少一种抗TNF抗体来抑制结肠直肠癌、胰腺癌或鼻咽癌的患者中的TNF活性的方法，并限定了抗体的重链和轻链可变区，抗体的序列涵盖Golimumab。US7691378B2的保护期至2024年9月。

保护Golimumab的中国专利

Centocor递交了保护Golimumab的中国专利申请并获得了授权 (CN1468308B)，权利要求1保护:

CN1468308B的权利要求1保护具有特定重链和轻链可变区序列的抗TNF抗体。与同族的US专利申请类似，SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8的序列涵盖了Golimumab的重链和轻链可变区序列。CN1468308B的保护期至2021年8月。

Centocor还递交了CN1468308B的分案申请并获得了授权 (CN101980017B)，权利要求1保护：

CN101980017B的权利要求1保护抗TNF抗体用于治疗或诊断关节炎和/或克罗恩氏病 (Crohn’s disease)的用途，并限定了抗体的轻链和重链CDR区序列，这些CDR序列与Golimumab的CDR序列一致。CN101980017B的保护期限与母案相同，都是至2021年8月。

如何在竞争激烈的市场中脱颖而出

在TNF拮抗剂领域，药王Humira^®可以说是一家独大，要想争夺其市场份额实属不易。Janssen在推出第一个靶向TNF的重磅生物制剂—Remicade^®之后，依靠其积累的技术经验，对现有产品进行了一些有意义的改进，进而成功推出了新的重磅药，而有效的专利保护无疑是确保前期的巨大投入不为他人做嫁衣裳的重要保障。

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