反义寡核苷酸药物—Spinraza^®

脊髓性肌萎缩 (Spinal Muscular Atrophy，SMA)是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，由单基因运动神经元存活基因SMN1缺陷引起，无法产生足够的SMN蛋白，根据SMN蛋白缺失程度会造成肌肉无力甚至瘫痪。

SMN1与SMN2基因均能合成SMN蛋白，但SMN2基因在RNA剪接时容易形成截断而不完整的短信使核糖核酸，使其产生正常SMN蛋白的效率较低。

Spinraza^® (活性成分：nusinersen)是一种经修饰的反义核苷酸 (antisense oligonucleotide，ASO)，治疗5q SMA，5q SMA是该病最常见的形式，约占所有SMA病例的95%。

Spinraza^®最早由冷泉港实验室和Ionis Pharmaceuticals合作开发而成，2015年，Biogen从反义技术的领先企业Ioni获得诺西那生钠注射液在全球的开发、生产和商业推广权利。

Spinraza^®通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，降低它在剪接中被截断的机会，增加全长SMN蛋白的产生，从而治疗疾病。之前我们讨论过的Zolgensma^®则是一种基因替代疗法，使用AAV9将正常SMN1基因导入患者体内，取代缺陷型SMN1基因。

Spinraza^®在2011年开始展开在人体的临床试验，因其效果显著，短短5年时间，就获得FDA批准。

2016年12月，FDA批准了Spinraza^®，作为首个用于治疗儿童和成人SMA的新药，以费用高昂著称，目前在美国的定价为首年75万美元，之后每年37.5万美元。2018年的销售额为17.24亿美元。。

2018年8月，药品审评中心将Spinraza^®列入《境外已上市临床急需新药名单》中，2019年2月，Spinraza^®通过优先审评审批程序获得国家药监局批准，正式在中国上市。

作为一种首款疗法，它的开发史通常都伴随着无数科学家的辛勤工作，Spinraza^®的开发也不例外，下面我们聊聊Spinraza^®开发的一些里程碑事件和代表性专利。

从里程碑事件看重要专利资产

伴随Ionis在反义寡核苷酸的研发历程，其专利资产的范围呈现由宽泛到精准的趋势，分别涉及寡核苷酸的化学修饰方法、与产品无关的宽泛治疗用途、不依赖于化学修饰的反义寡核苷酸序列和特定的产品结构。这为竞争对手设下了重重障碍。

涉及寡核苷酸修饰技术的平台专利

Spinraza^®包括两种化学修饰：其呋喃核糖基环上的2-羟基被2’-氧-2-甲氧乙基 (2’-O-2-methyoxymethyl group)所取代；其磷酸二酯键也被硫代磷酸酯键取代，这些修饰使得反义寡核苷酸不易被分解，提高了体内的稳定性。

Ionis在早期开发了多种寡核苷酸的化学修饰技术，包括：应用到Spinraza^®的2’-氧-2-甲氧乙基 (MOE)修饰技术。

美国专利US7101993B1 (1992年递交，有效期预计到2023年)涉及2’-O-修饰嘌呤的寡核苷酸，独立权利要求分别涵盖了经取代的鸟嘌呤和腺嘌呤。

揭示Spinraza^®机理的Bennett专利

C. Frank Bennett博士是从事反义研究的科学家，目前担任Ionis的高级副总裁。

C. Frank Bennett作为发明人的一些专利涉及反义调节mRNA机理。

比如：1999年递交的US6210892B1的权利要求1涉及一种调节选择的野生型细胞mRNA靶的加工的方法，所述方法包括将具有以下特征的反义化合物与所述靶结合：至少一个2’-甲氧基乙氧基、2’-二甲基氨基乙氧基乙氧基、2’-二甲基氨基乙氧基乙氧基等，其与所述mRNA靶标特异性杂交，并且在结合后不引起mRNA靶标的切割，从而调节所述mRNA靶标的加工。

马萨诸塞大学医学院发现SMA的反义寡核苷酸治疗靶标ISS-N1d

2004年，马萨诸塞大学医学院发现内含子剪接沉默子N1 (intronic splicing silencer N1，ISS-N1)是SMN外显子7剪接调控的主要抑制元素。

马萨诸塞大学医学院获得的US7838657B2 (2005年递交)涉及靶向ISS-N1且不依赖于化学修饰的反义寡核苷酸。权利要求1仅限定了寡核苷酸长度和其互补序列即靶标ISS-N1的序列，并未限定寡核苷酸本身的具体序列，也就是说，对于竞争对手来说，只要生产或销售一种靶向ISS-N1的寡核苷酸就具有一定的风险。

马萨诸塞大学医学院还获得了多个US7838657B2的延续案，涉及增加细胞中含外显子7的SMN2 mRNA水平的方法等保护主题。

2010年，Ionis获得了相关专利的独占许可。

冷泉港实验室和Ionis合作开发nusinersen

冷泉港实验室的Adrian Krainer团队与Ionis制药合作开发能提高SMN信使核糖核酸的反义寡核苷酸，而这些反义寡核苷酸当中效果最好的一个成为了后来的nusinersen。Krainer团队与Ionis制药继续合作，并在动物身上验证nusinersen的治疗效果，发现它能延长患病小鼠的寿命达七倍。

冷泉港实验室和Ionis作为共同申请人构建了PCT/US2006/024469 (2006年递交)专利家族，涉及具有MOE修饰的反义寡核苷酸或其促进细胞、组织或器官的SMN2转录物中包含exon7的方法。

其中，US8361977B2的权利要求1限定反转录寡核苷酸的靶标序列、靶向区域的位点以及其包含MOE修饰。

如何突破重重专利障碍

虽然领域内的先行者已经划定了从宽泛到精准的权利范围，并不意味着别人不能进入这个领域，不过在此之前，有必要关注该领域的相关重要专利，了解在不同地域的权利范围和保护期限，在制定产品研发策略和商业化策略过程中做到心中有数，并尽可能降低风险。

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