首个哮喘靶向药物—奥马珠单抗

奥马珠单抗是一种结合免疫球蛋白E (IgE)的人源化IgG1κ单抗，其可阻断IgE介导的过敏级联反应，减少炎症因子释放，从而有效控制哮喘的症状和发作。

2003年，FDA首次批准奥马珠单抗，用于治疗中重度持续性哮喘和慢性特发性荨麻疹。奥马珠单抗于2017年8月进军中国市场，也是在中国上市的首款治疗哮喘的单抗药物。2016年，Xolair^®的全球销售额达到了23.56亿美元，是一款当之无愧的重磅生物药。

奥马珠单抗的可变区是由人源框架区 (FR区)和鼠源互补决定区 (CDR区)组成，并将人源框架区的某些氨基酸残基突变为鼠源氨基酸残基，以提高抗体对抗原的亲和力，其轻链和重链的序列信息如下：

此外，奥马珠单抗还包含一个位于重链恒定区 (Asn-301)的N-糖基化位点，由CHO细胞株生产得到。

奥马珠单抗的研发过程可谓一波三折，这也为我们了解其专利保护情况增加了复杂性。

历经曲折的奥马珠单抗

开发靶向IgE抗体的主意最初是由一个位于休斯顿的小型生物制药公司Tanox提出的。Tanox为其申请了相关专利，随后还对该抗体进行了人源化 (TNX-901)，但这时他们却没有了足够的资金进行接下来的研发。为了推进TNX-901项目，Tanox公司的两位创始人找到了Genentech公司并希望与他们达成合作。Tanox的科学家向Genentech描述了他们已经取得的一些成果，但谈判进行得并不顺利，二者最终没能达成合作。不过，Ciba-Geigy (后来与Sandoz合并为Novartis)认为这一项目十分有前景，于是Tanox最终与Ciba-Geigy携手共同开发抗IgE抗体。

然而，在与Tanox接洽后不久，Genentech就启动了一个类似的治疗哮喘的抗IgE抗体的项目，并开发了一款与Tanox的IgE抗体结合性质类似的抗体，而且也进行了人源化 (即为后来的奥马珠单抗)。这使Tanox陷入了担忧，他们认为Genentech侵犯了其商业秘密。在与Genentech协商无果后，Tanox对Genentech提起了诉讼。这时候，Tanox递交的专利申请也陆续在美国获得了授权。在长达三年的纠纷之后，Genentech和Tanox达成了庭外和解。约定对各自拥有的专利进行交叉许可，并由Genentech、Novartis和Tanox三方共同对Genentech现有的抗IgE单抗进行开发、制造和商业化，上市后的奥马珠单抗由Novartis进行生产。

试想，如果Tanox在与Genentech进行协商之前，没有对自己的发明进行良好的专利保护，后续仅凭借“商业秘密”作为唯一的武器与Genentech周旋，将会处于非常被动的地位。所以，武装到牙齿不是为了拒人于千里之外，而是为了将来在谈判桌上以更加自信的姿态出现。因此，对于技术驱动型的公司 (特别是小公司)，若有意与其他公司进行合作，需要主动对自身的知识产权和技术信息进行保护，以防合作没谈成，又泄露了自身的技术信息。

另一方面，药物研发的过程往往长达数年、甚至十几年，其中牵涉的企业也常常不止一家。所以，当我们想了解保护一款药物的专利保护情况时，不仅需要关注原研厂家，还需要回溯药物的开发历史以了解其它可能的申请人。奥马珠单抗来自于Genentech开发的抗IgE抗体，保护抗体活性成分的专利由Genentech申请。但是，制备抗IgE抗体的想法来自于Tanox，因此，Tanox也拥有能够涵盖奥马珠单抗的相关专利。下面，我们就来看看有哪些重要专利保护了奥马珠单抗。

保护奥马珠单抗的美国专利

保护抗体分子的专利

保护奥马珠单抗的抗体分子的专利由Genentech于1995年申请，2001年获得授权 (US6329509B1)。US6329509B1的权利要求1特别长，并通过序列和氨基酸取代对抗体进行了限定，遇到这种权利要求尤其需要逐字理解权利要求的涵义，才能判断专利的保护范围，废话不多说，我们来看一下权利要求1到底长什么样子：

简单来说，US6329509B1的权利要求1保护一种人源化抗体，包含(a)、(b)、(c)三组不同序列限定的抗体。

通过序列比对可知，奥马珠单抗落入了(b)组限定的抗体范围，这个结论是怎么获得的呢？

权利要求1的(b)组将该人源化抗体限定为：

“包含V_H结构域和V_L结构域，其中：

(i)V_H结构域包含SEQ ID NO：8的V_H结构域，其中SEQ ID NO：8的61位处的丙氨酸残基被天冬酰胺残基取代，SEQ ID NO：8的62位处的天冬氨酸残基被脯氨酸残基取代，SEQ ID NO：8的68位处的苯丙氨酸残基被异亮氨酸残基取代，其中所述位置分别对应于Kabat编号60、61和67，

(ii)V_L结构域包含SEQ ID NO：9的V_L结构域。”

根据该专利说明书的描述可知，SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9分别是HuMae11V1的重链和轻链全长序列，而权利要求中只限定抗体的重链可变区结构域包含SEQ ID NO：8的重链可变区结构域，并且在61、62和68位置处发生了氨基酸取代，抗体的轻链可变结构域包含SEQ ID NO：9的轻链可变区结构域，而没有对抗体的恒定区序列进行限定。也就是说，抗体的恒定区序列可以与SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9中的恒定区部分不同。

明确了权利要求的保护范围，再结合上文中我们提到的奥马珠单抗的序列，就可以对HuMae11V1和奥马珠单抗的重链可变区序列进行比对。

比对后发现两者的区别在于：在奥马珠单抗中，将HuMae11V1的61位处的丙氨酸残基 (A)取代为天冬酰胺残基 (N)、62位处的天冬氨酸残基 (D)取代为脯氨酸残基 (P)、68位处的苯丙氨酸残基 (F)取代为异亮氨酸残基 (I)。这正好对应权利要求中限定的抗体重链可变区中的三个氨基酸突变。此外，HuMae11V1和奥马珠单抗的轻链可变区序列相同 (即对应SEQ ID NO：9全长序列中的轻链可变区序列，在此不做具体比对)。因此，奥马珠单抗落入了(b)组抗体的保护范围。按照授权后17年计算，US6329509B1的专利保护期一直到2018年12月。

保护抗体制剂的专利

Genentech于2003年递交了一个保护抗体制剂的专利，于2006年获得授权 (US7060268B2)，权利要求1保护一种稳定的重构制剂，包含浓度为80 mg/mL至400 mg/mL的抗IgE抗体和稀释剂，重构制剂是由相应的冻干混合物制备得到，该冻干混合物中包含抗IgE抗体、蔗糖、组氨酸缓冲剂和表面活性剂，其中重构后抗IgE抗体的浓度比冻干前溶液中抗体的浓度高2-40倍。

而FDA批准的奥马珠单抗为一种冻干粉末，每瓶冻干粉末中包含奥马珠单抗 (150 mg)、L-组氨酸 (1.8 mg)、L-组氨酸盐酸盐一水合物 (2.8 mg)、聚山梨醇酯20 (0.5 mg)和蔗糖 (145.5 mg)。用注射用水稀释后可得到120 mg/mL的奥马珠单抗溶液，这正好位于专利中保护的重构制剂中抗体的浓度范围内。可见，US7060268B2保护的正是药品说明书中对应的抗体制剂。不过，US7060268B2已经于2016年6月到期。

保护治疗用途的专利

Tanox于1993年递交了针对治疗用途的专利申请，并于1996年获得了授权 (US5543144A)。US5543144A的权利要求1保护一种减少哺乳动物体内循环IgE的方法，包括向哺乳动物施用有效减少循环IgE的量的、具有人IgG1或IgG3恒定区单克隆抗体，所述单克隆抗体结合分泌的IgE以及表达IgE的B细胞上膜结合的IgE，但不结合与嗜碱性粒细胞结合的IgE。US5543144A已于2013年8月到期。

回溯药品发展史分析药品专利保护

当对一款药品的专利保护情况进行分析时，首先是找到相关专利，除了原研药公司申请的专利外，还要结合药品的发展历史，查看是否有其他申请人参与到早期的药物研发进程中；找到可能的相关专利后，加之对专利保护范围的准确判断，才能对保护原研药的相关专利或可能会面临的侵权风险进行评估。

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