第一代抗CD20单克隆抗体

首先，让我们通过下面的小档案来认识一下今天的主角—利妥昔单抗：

那利妥昔单抗是如何诞生的呢？

早在1991年，IDEC Pharmaceuticals的科学家们首先发现了能够结合CD20的杂交瘤(2B8)，对其进一步进行工程化修饰后，获得了嵌合抗体IDEC-C2B8，即现在的利妥昔单抗。此后，为了加快产品的开发速度，IDEC与Genentech达成协议，共同进行IDEC-C2B8的临床开发和商业化。在Genentech的支持下，IDEC-C2B8的III期临床试验火速展开。1997年，利妥昔单抗即首次获批上市销售。随着2003年IDEC与Biogen合并，以及2009年罗氏完成了对Genentech的收购，Biogen和罗氏这两大巨头也登上了角逐的舞台。

为了快速获得批准上市销售，并持续拥有Rituxan^®的竞争优势，原研药企业采取了一系列围绕Rituxan^®的专利保护和市场保护策略，究竟是哪些策略为Rituxan^®的成功助了一臂之力呢？下面就让我们一起探讨一下。

Rituxan^®在美国的专利保护和市场保护策略

难以逾越的第一道屏障：“活性成分”保护网

竞争对手若要仿制Rituxan^®，就必然要生产利妥昔单抗这种抗体作为药物活性成分，因而，IDEC为竞争对手设置的第一道屏障就是保护抗体本身的专利(第一梯队核心专利)。这些专利往往难以规避，而竞争对手通常选择等待这些专利到期后才上市销售。不过，第一梯队的核心专利往往会在研发早期阶段就递交，因此也是专利网中最早到期的一批。

1993年，IDEC递交了第一个保护利妥昔单抗的核心专利申请并获得了授权(US5736137A)，该专利保护抗CD20抗体，由保藏号为ATCC 69119的杂交瘤产生。US5736137A已于2015年4月7日到期。也就是说目前，最大的一个障碍已经被扫除了。

然而，对于活性成分而言，障碍并不止一个。2001年，IDEC又递交了US5736137A的延续申请，同样涉及抗CD20抗体，并分别限定了该抗体的重链和轻链的具体氨基酸序列(US7381560B2)。US7381560B2将于2018年7月23日到期，这也是竞争对手面临的主要障碍之一。

作为阻止竞争对手的手段，除了专利保护外，常用的有力武器还包括市场独占期和数据保护期。对于新的生物药产品来说，能够根据BPCIA的规定，获得长达12年的BLA市场独占期保护。不过，鉴于Rituxan^®早在1997年就已获批上市销售，其BLA独占期早已失效。

可能选择性逾越的第二道屏障：“适应症”保护网

与小分子药物不同，生物药产品不能获得新临床研究的市场独占期，因此，对于新开拓的适应症，若想获得独占权，基本上只能通过专利保护来实现。

相对于保护活性成分的专利而言，针对各个适应症的治疗方法/用途专利对于竞争对手的杀伤力略为受限。如下文将详述的，竞争对手可选择性逾越这些障碍或者选择迎难而上积极进行专利挑战。对于适应症众多的产品来说，竞争对手可能会希望通过“生物类似药”的途径报批，因为一旦获批，通过适应症外推就可用于治疗多种疾病，而省去了进行多项临床试验的麻烦，能够极大地节省成本。这时候，众多保护具体医药用途的专利就能够起到有效的阻碍作用，若想把这些适应症都写到自己的产品说明书中，竞争对手只能设法挑战这些专利或等待这些专利到期。

围绕着利妥昔单抗，就有这样一批治疗方法专利。例如，1995年，IDEC针对使用抗CD20抗体治疗B细胞淋巴瘤的方法递交了专利申请并获得了授权(US5776456A)，US5776456A保护利妥昔单抗经FDA批准上市的第一个适应症：非霍奇金淋巴瘤(NHL)，已于2015年7月7日届满失效。

2000年，IDEC又递交了治疗类风湿性关节炎的专利申请并获得了授权(US7820161B1)，具体保护使用利妥昔单抗和氨甲喋呤治疗类风湿性关节炎的方法。US7820161B1保护FDA批准上市的第二个适应症：类风湿性关节炎(2006年获批)，并将于2020年5月4日到期。

1999年，IDEC递交了针对慢性淋巴细胞性白血病治疗方法的专利并获得了授权(US7682612B1)，具体保护使用抗CD20抗体治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的方法。2009年12月，Biogen递交了US7682612B1的延续案并获得了授权(US8206711B2)，US8206711B2保护使用利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞性白血病的方法，这两个专利保护FDA批准的第三个适应症：慢性淋巴细胞白血病(2010年获批)，都将于2019年11月9日到期。

2007年至2009年间，针对其它适应症，Biogen又接连递交了一系列治疗方法相关的专利申请，这其中包括US8329172B2和US7976838B2。US8329172B2保护使用CVP化疗和利妥昔单抗治疗低度B细胞非霍奇金淋巴瘤的方法(2022年5月14日到期)，US7976838B2保护使用抗CD20抗体治疗对TNFα抑制剂反应不充分的类风湿性关节炎的方法(2025年6月30日到期)。

可见，IDEC和Biogen针对已被批准的重要适应症都申请了专利，并且这些专利最晚要到2025年才到期。也就是说，在生产活性成分的最大障碍（即保护抗体本身的专利）被扫除后，竞争对手还要等待将近10年才能合法地用自己的产品治疗某些适应症。这无疑给仿制药的上市带来了重重障碍。不出所料，这些治疗方法/用途专利陆续遭到了竞争对手的接连挑战。

通常，为了确保产品顺利上市销售，在保护活性成分的专利到期前，竞争对手就开始积极行动了。例如，早在2014年12月，Boehringer Ingelheim就递交了一份针对US7820161的双方审查请求(Inter Partes Review，IPR)请求(IPR2015-00415)，声称权利要求1-12是显而易见的。US7820161保护使用利妥昔单抗和氨甲喋呤治疗类风湿性关节炎的方法。最终，PTAB部分无效了该专利，认定权利要求1、2、5、6、9和10是显而易见的。这无疑给竞争对手们打了一针强心剂。大家决定趁热打铁，于是Celltrion和Pfizer随后发起了第二轮攻击，陆续递交了针对US7820161的IPR请求，目前，PTAB已经接受这两份IPR请求并开始审查。

实际上，自2015年以来，Celltrion一共向PTAB递交了10份IPR请求，挑战Genentech和Biogen的7项专利。这7项专利都是保护治疗方法的专利，几乎囊括了Genentech和Biogen所有关于利妥昔单抗治疗方法的重要专利。

2015年至2016年间，Celltrion递交了4份IPR请求。其中，挑战US7976838的两份IPR请求已经被PTAB拒绝，而挑战US7820161的其中一份IPR请求IPR2016-01614已由PTAB接受并开始审查，另一份IPR请求被PTAB拒绝。

2017年3月，Celltrion一口气又递交了6份IPR请求，挑战Genentech和Biogen的5项专利，PTAB还未接受这些请求。其中IPR2017-01093、IPR2017-01094和IPR2017-01095分别挑战US8329172、US8557244和US9296821。IPR2017-01227和IPR2017-01230挑战US7682612，而IPR2017-01229挑战的是US8206711。

可以预期，围绕利妥昔单抗不同治疗用途的专利纠纷将持续一段时间，这也为仿制药的上市进程带来了一些不确定性。

如上文中所讨论的，对于生物药来说，因为无法获得新临床研究的市场独占期，针对新适应症最有效的保护手段就是专利。但是，对于孤儿药适应症，还可以获得长达7年的孤儿药独占期，这可以阻止FDA在7年内批准使用同一种药针对同一种适应症的任何其它上市申请。值得一提的是，除了类风湿性关节炎外，利妥昔单抗获批的大部分适应症都符合孤儿药的标准。可见，孤儿药对应的患者群较小，并不意味着针对这些适应症的产品在商业上必然无法带来可观的回报。此外，由于FDA对孤儿药的市场准入要求和审批过程相对简便，也可加快孤儿药产品上市的进程。

就利妥昔单抗而言，其首先于1994年获得了治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的孤儿药认证，而后于1997就获得了FDA的批准。也就是说，利妥昔单抗自1990研发伊始至首次上市销售仅用了7年时间。目前，Rituxan^®已经获得了五个孤儿药认证，并且针对其中三项适应症已经获得了FDA的上市批准。

我们尝试在下图中总结了Rituxan^®在美国的上市批准历史和孤儿药认证历史。

此外，我们尝试在下图中总结了保护Rituxan^®的部分美国专利。

Rituxan^®在中国的专利保护

接下来，我们再来看看中国的专利保护情况。1993年，IDEC递交了保护利妥昔单抗的核心专利申请并获得授权(CN1270774C)，具体保护使用抗CD20抗体治疗B细胞淋巴瘤的用途。接着，IDEC递交了CN1270774C的分案申请，保护编码抗CD20抗体的核苷酸序列(CN1912111B)，这两个专利目前均已届满失效。

此外，1999年至2000年期间，IDEC申请了针对不同适应症的专利，例如：CN100409898C、CN1374870B、CN1679934B和CN101254302B。其中，CN100409898C保护使用抗CD20抗体联合化疗疗法治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤的用途，CN1374870B保护使用利妥昔单抗联合CHOP治疗弥散性大细胞瘤的用途，这两个专利保护了Rituxan^®在中国获批上市的适应症。CN1679934B保护使用利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病的用途，CN101254302B保护使用利妥昔单抗和氨甲喋呤治疗类风湿性关节炎的用途，不过这两个专利对应的适应症在中国尚未获批。这些针对具体适应症的专利将于2019年至2020年陆续到期。

我们尝试在下图中总结了保护Rituxan^®的部分中国专利。

Rituxan Hycela^®的诞生

眼看保护Rituxan^®的核心专利已经或即将到期，目前用于保护具体适应症的专利也遭到了竞争对手们的轮番挑战，而孤儿药独占期也只能用于保护某些特定的适应症。这一切都为Rituxan^®这个重磅药的前景带来了阴云。为了尽可能延长Rituxan^®的生命周期，Biogen和Genentech决定对其进行改进。Rituxan^®的给药方式是静脉输注，这种方式耗时较长，导致一部分患者存在治疗不及时的情况。因此，Biogen和Genentech研制了新一代产品，对剂型进行了改进，以期解决这一问题。

就在2017年6月，改进剂型后的产品刚刚获得了FDA的批准，商品名为Rituxan Hycela^®。Rituxan Hycela^®是包含利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物。透明质酸酶的加入能够增加药物的分散性，并可以促进皮下给药时药物的吸收，从而保证皮下注射利妥昔单抗的治疗效果。Rituxan Hycela^®只需要5~7分钟就可以完成皮下注射，既减轻了患者的痛苦又大大缩短了治疗时间。

为了更好地保护这一改进剂型，Genentech于2014年递交了一个重要的制剂专利申请US14260558，该专利保护抗CD20抗体的高度浓缩稳定的药物配制剂，包含50~350 mg/mL的抗CD20抗体和有效量的透明质酸酶等，目前仍处于在审阶段，尚未获得授权。US14260558是US12879486(2010年9月申请，已放弃)的延续申请，若获得授权，会将Rituxan Hycela^®的保护期至少延长到2030年，从而为竞争对手销售同样的剂型带来新的障碍。

在中国，Genentech也对该剂型进行了专利保护，并已获得了授权(CN102686216B)，具体保护抗CD20抗体的高度浓缩稳定的药物配制剂，该专利将于2030年9月10日到期。

Rituxan^®的成功并非偶然

虽然现在已经出现了第二代、甚至第三代的抗CD20抗体，但Rituxan^®却依靠专利保护、市场保护和持续的产品创新不断维持产品的竞争优势。比如说：通过孤儿药策略快速获得FDA的批准、通过庞大的治疗方法专利网阻挡竞争对手的进攻、通过改进的剂型缓解核心专利到期带来的压力等。可以说一款重磅药的诞生绝非偶然，而是充分利用各种保护策略、未雨绸缪的结果。

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