从双雄争霸到强强联手
1992年，当日本科学家本庶佑从凋亡的B细胞系中克隆得到PD-1时，大概不会想到，25年后的今天，PD-1成为了炙手可热的药物靶点并在医药江湖掀起了一场场轩然大波。回望过去5年，PD-1及其抑制剂逐渐成为肿瘤治疗界备受瞩目的新星：
此后，BMS与MSD你争我赶，均陆续开展了一系列针对不同癌症适应症的临床试验，几个回合较量下来，总体而言互有胜负。然而，最近一段时间，BMS在临床试验中屡屡受挫，先是Opdivo作为一线药物治疗NSCLC的临床试验失败，继而又在本月19号宣布放弃就Opdivo+Yervoy作为一线疗法申请FDA加速审批，致使股价一跌再跌。新药研发之路充满了太多不确定性，是惊喜还是惊吓，往往不到最后一刻不见分晓。
除了临床试验和上市步伐方面的“军备竞赛”一再升级外，BMS和MSD也在多个战场大打专利战。相对于临床试验中的成败未卜，专利江湖的斗争因权利边界相对清晰、胜负规则相对明确而显得“莫测系数”较低。即便如此，1月20日，BMS与MSD就PD-1抗体全球专利战达成和解的消息一出，还是一石激起千层浪。作为和解协议的一部分，MSD首期将向BMS方支付6.25亿美元的费用，并将基于MSD的Keytruda从2017年至2026年的全球（包括美国、英国、荷兰、法国、德国、爱尔兰、西班牙、瑞士、澳大利亚和日本）销售额，持续支付6.5%（2017年1月1日-2023年12月31日）或2.5%（2024年1月1日至2026年12月31日）的许可费。Keytruda在2016年前3个季度的销售额已累计超过9.19亿美元，而医药市场调研机构EvaluatePharma预测，其在2020年的销售额将达到55亿美元。照此推断，Keytruda的持续大卖将为BMS方带来至少30亿美元的进账。
此外，MSD承认BMS方PD-1抗体相关专利的有效性，而BMS方则承诺结束全球范围内针对MSD的Keytruda的专利侵权诉讼。此外，双方还将基于各自关于PD-1的专利组合，互相交叉许可一部分全球范围内的权利。至此，两巨头相爱相杀的故事算是告一段落。双方在这场博弈中，互相讨价还价一番，最后结成了几乎“牢不可破”的强强联盟，后来者若还想在PD-1抗体药物的市场中分一杯羹，恐怕是只有残羹冷炙可食了。
有果必有因
MSD和BMS都是久经沙场的制药巨头，想必都深谙专利的价值和侵权的风险。那想当初，MSD为何会埋下侵权的祸根呢？一切应从2009年的那两次收购说起。
BMS和MSD的这两个PD-1抗体明星药物都是他们各自在2009年“买买买”时获得的，下图显示了二者分别通过不断收购而在肿瘤治疗领域持续布局的情况。
BMS的Opdivo原本是2005年由日本小野制药（Ono）公司与Medarex公司合作开发的PD-1抗体药物。2009年7月，BMS以21亿美元收购了Medarex，从而一举将CTLA-4抗体（ipilimumab，后来的Yervoy）和PD-1抗体（即后来的Opdivo）收入囊中，这恐怕将成为肿瘤免疫治疗药物市场中最成功的一次收购。值得注意的是，在此次收购行动中，当时已开展II期及III期临床试验的ipilimumab显然是作为重要资产被重点考察的，BMS当时已明确表示，如果ipilimumab获批，将对BMS未来业绩的成长起到举足轻重的作用。除了ipilimumab外，剑指肿瘤免疫疗法的若干单克隆抗体产品（例如，Medarex与Ono合作研发的PD-1抗体）也是收购中的重要资产。可见，无论是最初的Medarex和Ono，还是后来的BMS，都从一开始就充分认识到了PD-1抗体这个产品的重要性，相应地，围绕PD-1抗体的专利布局也清楚地反映出了这一点。
下图总结了Ono、Medarex及BMS针对PD-1抗体申请的部分主要专利（家族），可以看出，Ono及Medarex在2001年就已经着手进行专利布局（而这与PD-1抗体药物大放异彩的2014年相距13年），从抗体产品及其改进、医药用途、组合疗法、到下游标志物检测都通过PCT途径进行了全球专利布局，而I期临床实验的喜人结果又促使BMS进一步针对PD-1抗体与其它抗癌疗法的组合进行了更广泛的专利布局，从而围绕这一产品编织了严密的专利保护网。
另一方面，MSD的Keytruda是其2009年10月收购Schering-Plough时获得的，而该产品又是Schering-Plough于2007年收购Organon时获得的。当年Schering-Plough花144亿美元收购Organon BioSciences时，主要是希望借此加强自己在中枢神经系统疾病、妇女保健产品及动物保健产品方面的实力，收购中的主要资产还包括5个处于III期临床的药物（Asenapine、Sugammadex、NOMAC/E2、ORG36286和Esmirtazapine）及若干处于II期临床阶段的药物，但是PD-1抗体并不是此次收购中的重要资产。时隔2年，当Merck在2009年以411亿美元收购Schering-Plough时，看重的仍主要是后者在动物保健产品及妇女保健产品方面的力量。因此，在这两次收购中，PD-1抗体都没有作为关键资产受到特别重视。这一点从Organon及Schering-Plough围绕PD-1抗体进行的专利申请中也可清楚地看出。
下图中总结了Organon、Schering-Plough及MSD围绕PD-1抗体申请的部分主要专利（家族），可以看到，在2009年的收购之前，仅有一个针对抗体本身的PCT申请，而进行比较广泛的专利布局是从2012年之后才开始的。相应地，对于非关键品种，在两次大额并购中没有针对他人的在先专利进行详尽的自由实施调查也是情理之中的事情。但这一切都为之后的专利战埋下了伏笔。
战争的全面爆发
MSD没有坐视PD-1抗体成为被埋没的“遗珠”，而是逐渐将其作为重要品种加快研发。想必在进行过详尽的自由实施分析后，MSD终于发现了BMS/Ono埋下的那颗定时炸弹，这个专利犹如一柄高悬在头顶的利剑，让MSD坐立难安。于是，MSD决定主动出击，先下手为强，而BMS也积极反击，战火从德国慕尼黑的欧洲专利局（EPO）一路蔓延到美国德拉瓦州联邦地方法院，下图总结了截至目前为止的战况：
首先，MSD于2011年6月20日向EPO递上一纸诉状，开启了专利异议（opposition）程序，意在通过中央攻击（central attack）战术一举在欧洲全境无效BMS/Ono的欧洲专利EP1537878（’878专利）。MSD选择在2011年6月20日这一天下战书绝非偶然。’878专利是2010年9月22日获得授权的，在授权后的9个月内，任何人都有机会通过异议程序挑战该欧洲专利的有效性，而MSD在这9个月中蓄势待发，并选择在绝限前两天全力出击。’878专利一共有四项权利要求，分别为：
- Use of an anti-PD-1 antibody which inhibits the immunosuppressive signal of PD-1 for the manufacture of a medicament for cancer treatment.
- The use according to claim 1, wherein the anti-PD-1 antibody is a human anti-PD-1 antibody.
- Anti-PD-1 antibody which inhibits the immunosuppressive signal of PD-1 for the use in cancer treatment.
- Anti-PD-1 antibody for the use according to claim 3, wherein the anti-PD-1 antibody is a human anti-PD-1 antibody.
其中权利要求1和权利要求3为独立权利要求，分别过“瑞士权项”和“以用途限定的产品权利要求”形式（见《“新剂量”的专利保护》一文）保护抗PD-1抗体在癌症治疗中的用途。可以看到，这些权利要求的保护范围相当宽。首先，对于“PD-1抗体”这个特征，仅以“阻止PD-1的免疫抑制性信号”进行了功能性限定，而没有进一步对抗体的结构、形式、序列等进行限定。其次，在适应症方面，仅限定了“治疗癌症”而没有限定癌症的具体类型。换言之，任何人未经允许将任何（能阻止PD-1的免疫抑制性信号的）PD-1抗体用于治疗任何癌症都将落入’878专利的保护范围内并造成侵权。
在异议程序中，MSD提出的无效理由主要包括：
■ 优先权不成立（优先权文件没有提供enabling disclosure)；
■ 缺乏新颖性和创造性(Art 52(1), 54 and 56 EPC)；以及
■ 公开不充分（Art 83 EPC）。
然而，上述观点并未得到EPO的支持，EPO于2014年6月驳回了MSD的异议请求，判定’878专利有效。
MSD并未就此罢手，由于9个月的异议时限已过，MSD只能在欧洲的各个国家单独对各国的专利进行挑战。于是，MSD于2014年5月在英国针对’878专利启动了专利撤回（revocation）程序。在英国战场，BMS/Ono认为MSD的产品Keytruda侵犯了’878专利的权利，并表明如果判定侵权行为成立，将不会要求禁令而会要求MSD支付许可费，MSD则认为’878专利无效，具体的无效理由包括：
■ 缺乏新颖性；
■ 缺乏创造性；
■ 不能享受优先权；
■ 公开不充分；以及
■ 修改超出原始申请文件的范围。
然而，BMS/Ono在英国战场又下一城，2015年10月，英国高等法院判定’878专利有效，并且MSD的侵权行为成立。
作为反击，BMS于2015年7月在美国德拉瓦州联邦地方法院针对MSD提出专利侵权诉讼，涉案专利为第9,073,994号美国专利（’994专利）。’994专利是与欧洲的’878专利相对应的美国专利之一，上文述及的各专利的关系可以用下图显示：
’994专利只有1个独立权利要求，其要求保护：
- A method of treating a metastatic melanoma comprising intravenously administering an effective amount of a composition comprising a human or humanized anti-PD-1 monoclonal antibody and a solubilizer in a solution to a human with the metastatic melanoma, wherein the administration of the composition treats the metastatic melanoma in the human.
可以看出，’994专利的保护范围比对应的’878专利的范围窄很多，仅涉及人或人源化PD-1单克隆抗体，而适应症方面仅涉及转移性黑色素瘤。但这不代表BMS/Ono在美国只有如此有限的权利，例如，’994专利的母案，第7,595,048号美国专利就要求保护“A method for treatment of cancer, wherein a pharmaceutically effective amount of completely human anti-PD-1 antibody is parenterally administered to a subject with cancer in which PD-L1 or PD-L2 is over-expressed, postoperatively”。该权利要求涉及任意人抗PD-1抗体，用于治疗任何过表达PD-L1或PD-L2的癌症。
除此之外，美国Dana-Farber癌症研究所于2015年9月在美国麻省联邦地方法院对BMS等提出权属纠纷诉讼，要求裁定Freeman 和 Wood 为’048, ’179, ’474, ’999和’994 号美国专利的共同拥有者。这绝不是修改专利证书上的发明人名称这么简单，如果最后法院认定指定的发明人的确有错误并且其中涉及欺骗的意图（deceptive intent），那么涉案的一系列专利将沦为无效。尚不知道MSD与BMS达成的和解是否也将对该权属纠纷问题产生影响。
人在江湖，未必身不由己
MSD和BMS在美国和欧洲战场几番厮杀，终于握手言和、共掌天下，那么江湖中的其它门派将何去何从呢？据不完全统计，目前仅在中国就有超过60家企业涉足PD-1抗体研发领域，其中包括君实生物、恒瑞医药、百济神州等。值得注意的是，上述专利大战中涉及的申请并没有进入中国，而BMS/Ono在中国获得授权的专利（CN103059138B）保护的是限定了CDR序列的具体抗体结构。相应地，如果国内各厂商生产的PD-1抗体的序列不同于BMS/Ono获得专利保护的序列，则可能不会侵犯CN103059138B涵盖的权利。从专利（申请）公开的情况看来，君实（CN104250302A）、恒瑞（CN105026428A）和百济神州（CN105026428A， US8735553B1，US9217034B2）也都是在特定的PD-1抗体序列方面做文章。
正所谓“知己知彼，百战不殆”。在专利江湖闯荡，无论处于竞争的哪个具体阶段，做出理智决定的必要前提一定是尽可能客观地对现有技术进行划界并了解所面临的风险。一方面，能够客观地对现有技术进行划界，就能够尽量准确地对自己的技术进行定位，合理地进行价值评估（能带来多少价值？权利要求的范围是否与发明对现有技术做出的贡献相匹配？值得进行多大投入？）。另一方面，能够清楚自己面临的风险，就可以理性权衡并提前采取一系列预防措施，不至于届时手足无措。如果有意识地把工作做在前面，人在专利江湖就未必身不由己。
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