在准备抗体相关专利申请的撰写材料时，无论是发明人还是代理人通常会面临一个需要选择和平衡的问题。一方面，大家希望专利尽可能获得较大的保护范围，总“不甘心”使权利要求仅包含具体又确定的氨基酸序列（而且氨基酸的长度越长、条数越多，大家就越不甘心），希望能够基于抗体的功能或效果总结一些特征来替换序列，即尝试“功能性限定”。
而另一方面，在准备试验数据时，大家又很困惑，需要在说明书中对抗体序列或者是抗体效果记载到什么程度，才能至少使说明书满足底线的“公开充分”问题，同时还能为功能性限定的权利要求后续提供有力“支持”。
可见功能性限定抗体专利中说明书的记载尺度是对大家来说是一个比较纠结的问题。我们可以尝试通过业界巨擘的纷争，看看这个问题目前的判断标准可能是怎样的。
纷争背景
先简单介绍一下前情概要：Sanofi和Regeneron通过合作商业化了明星产品Praluent。Praluent是一种可以治疗心血管疾病的PCSK9抑制剂，其通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白（LDL）受体的结合，增加肝脏细胞表面可利用的LDL受体数量，从而降低血液中的LDL胆固醇的水平。Amgen认为Praluent侵犯了自己关于PCSK9抗体的专利权，从而遭到了Sanofi和Regeneron对这些专利的无效诉讼。双方在美国和欧洲的专利纠纷持续而激烈，而陆陆续续产生的判决结果表明，目前的整体情况对Amgen较为不利，其一系列专利在欧美均遭受了被无效的命运。
例如，2019年8月美国特拉华州地方法院对美国同族专利US 8859741（以下简称“741专利”）做出判决，741专利因说明书公开不充分而被无效。
741专利中包括以下的权利要求：
1.An isolated monoclonal antibody that binds to PCSK9, wherein the isolated monoclonal antibody binds an epitope on PCSK9 comprising at least one of residues 237 or 238 of SEQ ID NO: 3, and wherein the monoclonal antibody blocks binding of PCSK9 to LDLR.
2.The isolated monoclonal antibody of claim 1, wherein the isolated monoclonal antibody is a neutralizing antibody.
7.The isolated monoclonal antibody of claim 2, wherein the epitope is a functional epitope.
上面的权利要求1就是一个典型的功能限定的权利要求。该权利要求1保护了一大类结合PCSK9的抗体，这些抗体主要具备以下的功能：1）结合PCSK9表位，其中该表位包含序列3中第237和238位中的至少一个氨基酸；2）阻碍PCSK9和LDLR的结合。
权利要求2进一步功能限定该抗体为具备中和功能的中和抗体。类似地，权利要求7在权利要求2的基础上进一步限定该表位为功能表位。
可见上面的权利要求保护的都是一大类产品，然而这一大类产品注定是无法穷举的。
为什么741专利说明书公开不充分
Amgen认为在该说明书中已经记载了二十多个关于不同PCSK9抗体的实施例，因此觉得741专利必定符合了说明书公开充分的要求。
在美国，对说明书是否公开充分的“负责”法条为35 U.S.C.112，一般以enablement的问题在各种OA和判决中提出。enablement的判断标准则主要在于 “本领域技术人员在阅读说明书之后无需进行过度的试验来实施发明” 。
而至于如何判断是否为“过度”的试验，则需要综合参考以下八种判断因素：1）必需的试验数量；2）指导的程度；3）有无工作实例；4）发明的本质；5）现有技术水平；6）本领域技术人员水平；7）本领域的可预测性和8）权利要求的保护范围大小。
综合考虑上述因素，地方法院提出了以下的理由：
首先，可能有成百上千的抗体具备阻碍PCSK9和LDLR的结合的能力，因此，权利要求1的范围非常宽泛。换言之，可能落入权利要求1范围的抗体难以计量。
其次，说明书目前揭示的是“表位结构和结合功能”之间的关系，但是没有揭示抗体结构和结合功能之间的关系。因此基于说明书已知的结构——功能关系，还是无法获悉任意一种新获得PCSK9的抗体是否具备阻碍PCSK9和LDLR的结合的能力，这种能力必须通过试验来验证。
为了实施上述试验，本领域技术人员需要付出和发明人类似程度的实质性工作。在不清楚抗体结构和结合功能的情况下，本领域技术人员只能从抗体序列筛选工作开始，反反复复地进行竞争结合试验，同时还要考虑任意位点的氨基酸突变是否会影响抗体和表位的结合位置。
此外，判决的备忘录中记载，通过氨基酸替换突变，本领域技术人员可以得到百万数量级的抗体序列，在这样多的序列上进行筛选更是不可控的巨大工作量。诚然741专利说明书中记载了20多个实施例，说明书还是无法使本领域技术人员在抗体筛选选择过程中少走一些弯路。
我们可以注意一些什么
地方法院对741专利“说明书公开不充分”的论述主要落在权利要求的范围过大和本领域技术人员必需的试验量过大这两点上。可见至少美国目前的无效判决中，对说明书公开不充分的判断还是紧扣上述八种考虑因素的。
在中国741专利的情况可能更会倾向于以“权利要求1得不到说明书的支持”的问题来出现。然而，考虑到目前创新药企业大量的抗体活性分子专利申请都有出海需要，我们也需要考虑如何规避上述问题。
虽然上述案例涉及了关于说明书公开不充分的缺陷，但根据上述的判断理由可以看到，该缺陷实际上与权利要求的保护范围和撰写方式直接相关。
首先，可以考虑对权利要求使用 “部分功能+部分结构”的限定方式。这样折中的撰写方法既保留了功能性限定，可以争取一个相对较大的保护范围。同时，由于部分结构的限定，使得权利要求的范围不太可能产生无数种、让本领域技术人员“过度试验来选择”的情况。
其次，功能限定的权利要求如果体现了结构——功能之间关系，更需要体现的是抗体本身结构与其功能之间的关系。换句话说，需要尽量体现抗体本身的构效关系，例如，具备什么结构的抗体才能够与什么位置的表位特异性结合，才能够具有和抗原配体竞争结合的能力，才能够具有种间交叉结合的能力？这些所谓的抗体的功能是否与抗体的结构有关，如果有关，可以考虑是否需要限定在权利要求中。
对应地，说明书的实施例部分可以考虑记载能够验证抗体构效关系的试验数据。试验数据可以正、反两面地说明只有特定的结构特征才能使抗体具有特定的性质，这样说明书本身也明确地使本领域技术人员获悉，权利要求中的抗体究竟是怎样的抗体，即使需要进行所谓的筛选，方向是明确的，工作量是有限的，从而可能避免重蹈741专利的覆辙。
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