软组织肉瘤

软组织肉瘤(Soft-tissue sarcoma，STS)是起源于脂肪、筋膜、肌肉、纤维等组织的恶性肿瘤，其发病率低，但由于恶性程度高，预后差，一直以来都是临床实践中的治疗难点。

目前，针对STS的一线治疗主要以蒽环类药物和异磷酰胺等化疗药为主，一线化疗治疗失败后的患者往往没有标准的治疗药物和手段。

Lartruvo^®的上市，及其与多柔比星联用的获批，为患者提供了新的治疗选择。

PDGF/PDGFR靶向作用于肿瘤血管生成

PDGF是一种从血小板中分离出来的促血管生成因子，包含四种无活性单体多肽链A、B、C和D，通过二硫键连接形成同源或异源二聚体_AA、_BB、_CC、_DD和_AB而活化。

PDGFR是一种广泛分布于多种细胞表面的受体酪氨酸激酶，分为PDGFRα和PDGFRβ两种结构相似的亚型。PDGF的特异性结合使PDGFR二聚化，激活受体的酪氨酸激酶活性及下游的信号通路。

然而PDGF/PDGFR的过度激活会导致一些恶性肿瘤的发生，如在乳腺癌、前列腺癌等肿瘤中，都检测到PDGF的过度表达，因此PDGFR已经成为多种肿瘤的治疗靶点。

鉴于靶向PDGF/PDGFR途径有利的临床前证据，2005年，ImClone Systems公司的研究顾问Loizos等人首先利用转基因小鼠开发得到olaratumab，2008年礼来收购ImClone Systems公司，获得了olaratumab。

Olaratumab是一种全人源抗PDGFRα单抗，能够以高亲和力特异性地结合人PDGFR-α，阻止其配体PDGF的结合，从而阻止受体及下游的信号通路的过度激活，发挥抗肿瘤活性。

Olaratumab首先在美国获批上市。随后， 2016年11月，olaratumab也获得了EMA的有条件上市许可。作为有条件上市许可的一部分，礼来必须提供olaratumab的III期研究的结果，以确认其疗效。

当前，olaratumab联合多柔比星治疗STS的Ⅲ期临床试验(NCT02451943)仍在进行当中，预计2020年3月完成。与此同时，olaratumab针对其它癌症(如前列腺癌)的临床试验也在进行当中，后期可能会有新的适应症获批。

2005年，在ImClone Systems公司开发olaratumab的过程中，当时的格列卫(活性成分伊马替尼Imatinib，酪氨酸激酶抑制剂) 正在进行治疗表达PDGFRα的前列腺肿瘤的临床试验。

研究发现，前列腺癌、乳腺癌和肺癌等癌细胞常扩散至骨组织处形成转移性骨肿瘤，而且骨肿瘤细胞也表现出PDGFRα和下游信号转导分子活性的增强，因此可以使用PDGFa拮抗剂对骨肿瘤进行治疗。

2006年6月，ImClone Systems等递交了一项主要涉及抗体本身及其治疗方法或用途的国际申请PCT/US2006/023856。

PCT/US2006/023856进入中国国家阶段的专利申请CN101500597A的权利要求44为：

权利要求44对PDGFRα拮抗剂的CDR的序列进行了限定，经过序列比对，该PDGFRα抗体的重链和轻链的CDR序列分别对应olaratumab序列的一部分。

CN101500597A未获得授权，在CN101500597A的基础上，ImClone Systems递交了其分案申请。比如，

分案CN101612399B涉及使用特异性结合人PDGFRa的抗体治疗继发性骨肿瘤患者；

分案CN101613409B涉及结合PDGFRα的抗体或抗体片段，权利要求1限定了重链和轻链的CDR序列。

PCT/US2006/023856也进入了美国国家阶段，已经获得了授权(US8128929B2)，其涉及一种特异性结合人PDGFRα的重组抗体或抗体片段，权利要求1中限定了抗体的CDR序列，以US8128929B2为基础，ImClone Systems还递交了其分案申请。比如，

分案US8425911B2涉及使用靶向人PDGFRα的抗体治疗患有继发性骨肿瘤的患者的方法；

分案US8574578B2的权利要求1涉及使用有效量的靶向人PDGFRα的抗体抑制患者原发性肿瘤或转移性肿瘤生长的方法，其中肿瘤选自平滑肌肉瘤和胶质母细胞瘤。

在2010年至2016年期间，礼来进行了一项开放标签的Ⅱ期临床试验(JGDG),评估了olaratumab联合多柔比星治疗晚期STS的疗效。结果表明，olaratumab联合多柔比星可以显著地改善STS患者的总生存时间(OS)。

基于JGDG试验结果，FDA授予olaratumab优先审查资格，并加速批准了其上市。

针对该联合治疗，ImClone Systems也积极进行了专利布局。例如，2015年6月，ImClone 递交的PCT/US2015/037892专利家族涉及联合治疗。

PCT/US2015/037892进入中国国家阶段的专利申请CN106470698A的权利要求1涉及一种治疗软组织肉瘤的患者的方法，包括向有需要的患者施用olaratumab和多柔比星(doxorubicin)。

该PCT申请也进入了美国国家阶段，公开号为US20170129958A1，其权利要求18为：

限定了olaratumab联合心脏保护剂及多柔比星治疗软组织肉瘤。

自上世纪七十年代Folkman教授提出“肿瘤血管新生理论”以来，针对血管生成的靶向疗法已经成为治疗肿瘤的有效手段之一。

迄今为止VEGF、PDGF、Ang、HGF及EGF等多种生长因子及其同源受体已经被鉴定出来，其分别介导的信号通路在肿瘤血管生成、进展及转移中发挥协同作用。

由于肿瘤血管生成通路的复杂性，阻断其中一条通路后常会引起其他信号通路活性的代偿性增强，因此单一靶点的抗肿瘤血管疗法存在着耐药性问题。

针对该耐药机制，在临床实践中，为了最大化患者的治疗效果，往往需要兼顾多个靶点，期待未来有更多多靶点抑制剂药物的上市。

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