JNJ-61186372使用DuoBody^®技术开发而成

JNJ-61186372（活性成分amivantamab）是Genmab与Janssen Biotech共同使用Genmab的DuoBody^®技术创建的。

JNJ-61186372是一种靶向EGFR和cMet的双特异性抗体，靶向激活和耐药的EGFR和MET突变和扩增。

2020年3月，JNJ-61186372获得FDA授予突破疗法资格，用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。目前，FDA尚未批准过针对EGFR Exon 20插入突变的肺癌患者的靶向疗法。目前针对该患者群体的护理标准是常规化疗。

突破性疗法的批准基于一项多中心开放标签的临床1期研究结果（NCT02609776），研究评估了JNJ-6372单药或与lazertinib联用的安全性、药代动力学和初步疗效。

JNJ-6372的技术难点

在JNJ-6372产品中，比较重要的技术点一方面在于产品本身，另一方面则在于DuoBody^®这一结构改造的平台技术，Janssen/Genmab主要从这两个维度构筑专利壁垒。

在产品本身的保护方面，2013年，Janssen同时递交了涉及双特异性EGFR/c-Met抗体的PCT专利家族和US专利申请（授权公告号：US9593164B2）。

母案US9593164B2的权利要求1限定了一种分离的双特异性EGFR/c-Met抗体，包含两个轻链和两个重链，并限定了这四条链的氨基酸序列199-202，涵盖JNJ-61186372的序列。

衍生的子代分别涉及使用双特异性EGFR/c-Met抗体（限具体序列）治疗患有表达EGFR和/或C-Met的癌症的受试者的方法（US9580508B2）、编码双特异性EGFR/c-Met抗体氨基酸序列的核苷酸序列以及双特异性抗体的生产方法等（US9695242B2）。

可见产品家族是从活性成分或用途等方面阻挡竞争对手，而另一个比较难以逾越的障碍就是围绕DuoBody^®技术的专利保护。

Genmab的DuoBody^®技术

Van der Neut Kolfschoten等人发现Fab臂交换 （Fab arm exchange）现象是人体内的IgG4抗体天然发生的一个过程，可以形成半抗体或双特异性抗体。

这种Fab臂互换反应是二硫键异构化反应和CH3域解离-缔合的结果，其中在亲代抗体铰链区的重链二硫键被还原，所得游离的半胱氨酸与另一个亲代抗体分子的半胱氨酸残基形成重链间二硫键，同时亲代抗体的CH3域通过解离-缔合释放和再形成，不过该过程是随机的，意味着可以在两个相同抗体之间发生。

Genmab对Fab臂交换机制进行了深入研究，发现在亲代抗体的CH3区引入不对称突变，可迫使Fab臂互换反应变为定向的，从而得到高度稳定的异二聚体蛋白。

Genmab基于此开发了可以产生稳定双特异性IgG1抗体的DuoBody平台技术：首先分别表达两个IgG1抗体，两个抗体的CH3区域分别引入一些突变位点；之后混合两个目标抗体，在还原剂 （如GSH等）作用下，形成半抗体并重新组装形成IgG1双特异性抗体。

围绕DuoBody^®技术的专利保护

围绕DuoBody^®技术比较重要的专利家族有两个：PCT/EP2011/056388和PCT/EP2012/071294，这两个家族一个宽泛，一个精准，发明点都是在于CH3区的突变位点，不同的专利到期日是为了在不同时期阻止竞争对手。

这一技术最初在PCT/EP2011/056388中得以披露，涉及一种在体外形成双特异性抗体的方法。

同族一个中国授权专利CN103097417B的权利要求1中保护产生异二聚体抗体的体外方法，包含提供具有不同CH3突变的IgG抗体，将其一起孵育获得异二聚体抗体。

权利要求中对抗体限定为IgG抗体，没有限定具体的IgG亚型；而对于氨基酸突变的限定为：其中一个CH3区取代是409R，另一个CH3区取代选自：368/399/405/407这四个位点的多种取代，涵盖了多组CH3区的取代，范围比较宽泛：

接着，Genmab递交了另一个涉及双特异性抗体生产方法的专利家族PCT/EP2012/071294，虽然这两个家族都保护双特异性抗体的生产方法，但范围有所不同。

比如：PCT/EP2012/071294进入中国的授权专利CN104114579B的权利要求1限定第一和第二CH3区分别是K409R和F405L，涵盖JNJ-6372的CH3突变，这就对于想要使用该组突变的竞争对手实现了精准打击。

相对于宽泛的CN103097417B专利，CN104114579B的保护期也延长了一年多的时间。

双特异性抗体开发过程中的专利问题

从这个案例中可以看出，在双特异性抗体的开发过程中，通常面临的最大难题就是结构改造，当前双特异性抗体正处于蓬勃发展的阶段，各种结构改造的方法层出不穷。

因此，如果想要使用别人已经公开的技术，则需要密切关注其专利权利、判断权利是否有效并进一步判断是否有侵权风险；而如果是选择开发新的平台技术，除了应该关注是否有可能的侵权风险之外，更应该通过可行的策略构筑起自己的专利壁垒，从而阻挡别人使用这一技术。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。