抗CGRP抗体epinezumab

Eptinezumab是一种预防偏头痛的单克隆抗体（mAb），能够高特异性和强效抑制一种调节和引发偏头痛的重要神经肽——降钙素基因相关肽（CGRP），最初由美国的Alder BioPharmaceuticals研发。去年9月，Lundbeck宣布以19.5亿美元收购Alder，获得了eptinezumab。

从活性成分专利看抗体专利权利要求的限定方式

2012年5月21日，Alder递交了涉及eptizumab的活性成分的PCT国际申请和美国专利申请，由此衍生出多个关于产品或治疗用途的专利或专利申请。

公布文本中的表位限定保护范围不清楚

在活性成分专利家族中，目前已授权的中国专利为CN103748111B。CN103748111B进中国时的公布文本里，原始权利要求1通过表位限定抗体或抗体片段，如下。

虽然已知Ab1至Ab14这些抗体的序列，但是说明书中并没有对这些表位进行具体描述（例如，表位的氨基酸序列是什么），导致权利要求保护范围不清楚。

一般来说，如果申请人发现了一个新的抗原表位，并明确了其氨基酸序列或结构，采用表位限定的方式能够得到较大的保护范围，但是在专利审查过程中可能会存在得不到说明书支持的风险，要获得授权较为困难，且授权后专利权稳定性不高。

授权文本中的序列限定缩小为6个CDR

经过多次审查和修改，最终授权文本CN103748111B的权利要求1保护了抗体或抗体片段的6个互补决定区（CDR）的序列，如下所示。

这表示，对于一个抗体或抗体片段，不管其抗体重链或轻链的框架区或恒定区的序列是怎样的，只要具有与这6个CDR的氨基酸序列相同的CDR，都将落入该权利要求保护范围内。

在活性成分家族的专利说明书中，一共出现了14个抗CGRP抗体，这些抗体各自之间的CDR序列不完全相同，但是有一定的同源性。CN103748111B的权利要求1中只保护了一组CDR序列，也就是eptinezumab的CDR序列。

抗体的生物学功能一般取决于6个CDR，某框架区或恒定区中可以有一定程度的氨基酸突变（例如，氨基酸残基的取代、缺失或插入等），而不会显著影响抗体的生物活性。相对于表位限定，CDR序列的限定方式范围较小，授权可能性较高，也更为稳定。

分案申请涉及不同主题的技术方案

CN103748111B目前有三个正在审查中的分案申请，申请人可能会利用这些分案申请保护其他抗体的序列，或者，保护涉及包含eptizumab的组合物、细胞或制药用途等，一方面可以为后续新产品的开发打下基础，另一方面可以为阻碍竞争对手设下障碍。

该活性成分专利家族的授权美国专利为US9745373B2，与同族的中国专利相同，权利要求1也保护了同样的6个CDR序列的组合。US9745373B2的多个分案已授权，分别保护了与eptinezumab有关的治病方法、多核苷酸或药物组合物。

这些分案的不同主题的权利要求本质上也是以抗体权利要求为基础评价创造性的。

总的来说，eptinezumab的原始公布文本中表位限定范围不清楚，至授权时只保留了一组CDR序列。而其他被公开的CDR序列中，如果存在进一步开发的价值，申请人也可以在一定期限内提出分案申请，对其进行单独保护。

抗体专利申请中的保护范围选择

在抗体研发过程中，针对一个靶点可能有多个抗体序列，制定专利申请策略时，需要根据抗体活性、数据支持情况、序列同源性以及商业策略等，在专利申请文件中选择披露哪些序列。根据专利法公开充分的要求，需要在说明书中写明这些抗体的序列。

考虑到技术公开和授权可能性的问题，一个申请中的抗体并不是越多越好。那些具有足够实验数据支持、生物活性较好、同源性较高或区别技术特征一致的多个抗体通常作为一个发明的授权的可能性较高。

一旦确定了要保护的抗体，对这些抗体进行适当的概括，可以在一定程度上扩大保护范围。

在专利申请中，抗体相关的权利要求，除了上文提到的表位限定和氨基酸序列限定的方式，还可以有杂交瘤限定（单克隆抗体）和功能或生理学活性限定的方式。即使在氨基酸序列限定中，也有限定CDR序列还是可变区序列，以及限定多少个CDR或可变区序列的区别。

通常来说，范围大的限定方式授权困难或专利权不稳定，范围小的限定方式稳定性高但无法充分体现发明对现有技术的贡献。最好的选择可能还是需要要根据保护的对象，对现有的限定方式进行组合搭配，找出较为合适的限定方式。

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