抗EGFR抗体Panitumumab

Vectibix^®(Panitumumab)是一种重组全人源IgG2单克隆抗体，能够与人表皮生长因子（Epidermal growth factor receptor，EGFR）特异性结合，由重组中国仓鼠卵巢细胞生产。

EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）为四个结构类似的受体分子，同属于HER（human epidermal receptor）家族，HER家族属于I型受体酪氨酸激酶（RTK）家族胞膜受体之一，与多种肿瘤的生长与发展相关。其中EGFR在许多正常的上皮组织中组成性表达，包括皮肤毛囊、胎盘和乳腺，同时在许多人类癌症（包括结肠癌和直肠癌）中也检测到EGFR的过表达。

EGFR能够与其正常配体（如EGF转化因子-α）发生相互作用，使一系列细胞内蛋白发生磷酸化与活化，从而调节与细胞生长、存活、运动、增殖相关的基因的转录。

Panitumumab通过特异性结合正常或肿瘤细胞上的EGFR，从而抑制EGFR配体与EGFR的结合，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，降低促炎性细胞因子和血管生长因子的生成与EGFR的内化作用。体外分析和动物体内研究均表明panitumumab能够抑制表达EGFR的一些人类肿瘤细胞系的生长与存活。

Panitumumab最初由Abgenix开发，使用Abgenix的XenoMouse平台技术生成，该技术可以利用工程小鼠产生人抗体。2000年Abgenix与Immunex达成协议共同开发panitumumab，2002年Amgen收购Immunex，同时接手了这份协议。随后Amgen于2005年收购Abgenix，这次收购使得Amgen获得了panitumumab的全部所有权。

2006年9月27日，FDA批准Vectibix^®（panitumumab）治疗转移性结直肠癌患者。目前Vectibix^®获批可用于治疗野生型RAS转移性结直肠癌（Metastatic colorectal cancer，mCRC），包括与FOLFOX联用作为一线疗法，以及作为在先接受氟嘧啶、奥沙利铂和含伊立替康的化疗后应对疾病进展的单一疗法。

Panitumumab的核心专利

Panitumumab涉及的两个核心专利均与其活性成分相关，分别为US6235883B1和EP0979246B1。 1997年5月5日，Abgenix递交了涉及一种抗EGFR抗体的专利申请US08851362，其授权专利号为US6235883B1，独立权利要求1限定了抗EGFR抗体重链可变区CDR的序列，其它独立权利要求还限定了多组抗EGFR抗体重链可变区CDR的序列；

1998年5月5日，以US08851362作为优先权，Abgenix递交了PCT申请PCT/US1998/009160，其中在欧洲的授权专利号为EP0979246B1，权利要求1保护一种结合EGFR的全人源单克隆抗体，限定了抗EGFR抗体重链免疫球蛋白分子和κ轻链免疫球蛋白分子的cDNA编码的氨基酸序列。

Amgen收购Abgenix之后，获得了这两个核心专利。但是尽管拥有panitumumab的这两个核心专利与其他相关专利，安进公司仍然无法直接经营销售Vectibix^®，否则将会面临侵权的风险，这是为什么呢？

其他抗EGFR抗体相关专利

除了Abgenix和Amgen之外，还有其他机构也在研究抗EGFR抗体药物，并获得了相关的专利；其中Weizmann研究所的三位科学家，他们首次发现抗EGFR抗体与化疗药联用可以发挥协同治疗的效果并递交了专利申请，Yeda负责对其知识产权进行商业化运作。

授权专利EP0667165B1的申请日为1989年9月15日，已于2009年9月15日到期，权利要求1保护一种治疗组合物，包含抗EGFR抗体与抗肿瘤剂，其中限定抗EGFR抗体能够结合肿瘤细胞的细胞外结构域且肿瘤细胞能够表达EGFR。

EP0667165B1的美国同族授权专利US6217866B1的申请日为1995年6月7日，并于2018年2月12日到期，其授权的权利要求保护一种抑制表达EGFR的肿瘤的方法，包括对患者施用一定量的抗EGFR抗体和抗肿瘤剂。

Yeda的两个专利限定了抗EGFR抗体与抗肿瘤剂的联用，并未限定抗体的具体序列，范围较宽泛，而Amgen获得授权的专利则限定了抗EGFR抗体的具体序列。这在一定程度上与研发的时期相关，在新的技术领域研发时间越早，越容易取得新的技术突破，获得更宽的专利保护范围。

Amgen未雨绸缪，在panitumumab上市前通过专利许可的方式获得了Yeda ’866专利的使用权，从而扫除了其后来使用联用方法治疗结直肠癌的侵权风险。

在这种情况下，如果Amgen未获得Yeda的专利许可，其生产销售行为将涉及侵权，而后可能会面临专利诉讼的风险。

专利权 vs. 自由实施

可能很多人认为，一个产品获得专利授权，便可以对其进行自由实施，包括生产经营等行为。专利权的本质实际上是一种排他权而不是使用权，也就是说专利权人有权阻止他人侵犯其所属专利，包括制造、使用、销售、许诺销售或进口等行为；但这并不代表专利权人一定有权利生产销售其相关产品，而是需要事先通过自由实施分析调查，了解这种实施行为是否有侵犯他人在先专利权的可能性。

在早期“排雷”，可以及时发现风险，通过制定相应的应对策略来减少潜在的损失，比如：

通过规避设计绕开在先专利权的保护范围；

等待在先专利权保护期届满之后再进行实施该技术；

针对在先专利权发起专利诉讼；

通过专利转让或许可等方式获得在先专利的使用权。

若等到产品上市后再采取行动，则面临的风险和损失将会更大。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。