首款抗P-选择素单克隆抗体

Adakveo^®（crizanlizumab）是诺华公司开发的首款靶向P-选择素，抑制P-选择素和其配体PSGL-1结合的单抗药，用于预防16岁及以上患有镰状细胞病（SCD，sickle cell disease）的成人和儿童患者发生血管阻塞性危象（VOCs，vaso-occlusive crisis）。

FDA曾授予crizanlizumab（曾用名：SEG101，SelG1）优先审查、孤儿药及突破疗法的称号，并于2019年11月15批准其上市申请。此次批准是基于代号为SUSTAIN（NCT01895361）的临床II期试验结果：与接受安慰剂的镰状细胞病患者相比，接受高剂量（5 mg/mL）crizanlizumab的患者VOC年平均病发率有所下降（1.63 vs 2.98，p = 0.010），降低了约45%。

Crizanlizumab最初由Selexys制药开发，2016年Selexys制药公开SUSTAIN研究结果后，Novartis通过收购Selexys制药，获得了crizanlizumab的所有权。

发现P-选择素通路及其机理

在P-选择素领域，参与早期研究的Rodger P. Mcever当时所在的机构（即专利权人）掌握了P-选择素领域的基础专利资产。

1989年，Rodger P. Mcever等人发现了一种P-选择素（曾用名：CD62P，GMP-140，PADGEM）的细胞表面蛋白，这种蛋白表达在激活的血小板和内皮细胞表面，在组织损伤或感染的部位能使白细胞粘附在血小板和血管内壁上，促使血细胞过度粘连，阻塞血液流动，最终导致SCD病患者遭受剧痛。

Rodger P. Mcever递交了涉及由P-选择素介导的炎症反应调控机理的专利申请US07/320,408，授权公告号为US5378464A，该专利已于2012年1月3日失效。

权利要求1保护了调节由GMP-140介导的炎症反应的调控方法，包括施用有效剂量的可溶性GMP-140、靶向GMP-140抗体及其片段等分子。

该权利要求保护了调控炎症反应的机理，没有限定具体的分子结构信息。因此，在专利到期之前，通过使用任何可溶性GMP-140或靶向GMP-140的抗体分子调节GMP-140介导的炎症反应的行为都存在潜在的侵权风险。

然后，1991年，Rodger P. Mcever和Richard D. Cummings共同发现白细胞表面存在P-选择素的配体，即P-选择素糖蛋白配体（PSGL-1，P-selectin glycoprotein ligand-1），表达于几乎所有白细胞表面。

在镰状细胞病的促炎状态下，P-选择素在活化的内皮细胞和血小板上过表达，与PSGL-1的结合促进白细胞、红细胞以及血小板的相互作用，在血液中形成多细胞簇。这导致血管闭塞，减少或阻塞血流到器官，最终导致患者遭受剧痛。

以Rodger P. Mcever等作为发明人，获得涉及PSGL-1或结合PSGL-1抗体的专利，比如：

EP0714912B1的权利要求1保护一种糖蛋白，含有碳水化合物部分，该部分包含通过O型连接的唾液酸化和岩藻糖基化的乳糖胺聚糖，使其能特异性结合P-选择素； US5464778A涉及纯化的P-选择素配体； US5852175A涉及针对P-选择素糖蛋白配体的抗体，对糖蛋白配体进行了宽泛的限定，可以阻止别人使用或制备靶向PSGL-1的抗体。

开发靶向P-选择素的Crizanlizumab

2008年，Selexys制药研制出一种靶向P-选择素的单克隆抗体SelG1，通过与活化的内皮细胞和血小板表面的P-选择素结合，阻止P-选择素与其受体结合，阻断内皮细胞、血小板、红细胞和白细胞之间的相互作用。

Selexys在2007年以美国临时申请US60/872,170为优先权，递交了涉及抗P-选择素抗体的专利申请—PCT/US2007/024692，进入美国的授权专利为US8377440B2，权利要求1涉及一种特异性结合P-选择素的人源抗体并限定其重链和轻链序列。经序列比对，权利要求1涵盖crizanlizumab。

在US8377440B2基础上，Selexys提交了多个延续或部分延续申请，包括专利号为US8945565B2，US9556266B2。

其中，US8945565B2的权利要求保护一种使用结合P-选择素的抗体治疗或抑制炎性或血栓性疾病或病症的方法，限定抗体结合P-选择素的构象表位并阻断PSGL-1与P-选择素的结合，还可以解离已结合的P-选择素-PSGL-1复合物。权利要求1还限定该抗体不是G1抗体和hSel001抗体，且限定G1抗体和hSel001抗体的序列。

该权利要求采用排除法形式撰写，没有直接限定抗体的序列，保护范围宽泛，可以囊括不是G1抗体和hSel001抗体之外的抗体用于治疗炎症性或血栓性疾病。

“1. A method of treating or inhibiting an inflammatory or thrombotic condition or disorder in a subject in need of such therapy, comprising: administering to the subject a therapeutically-effective amount of an antibody or binding fragment thereof which specifically binds to a conformational epitope of P-selectin which is within amino acid positions 1-35 of SEQ ID NO:1, wherein the antibody or binding fragment thereof has the ability to block the binding of P-selectin glycoprotein ligand-1（PSGL-1）to P-selectin and the ability to cause dissociation of a preformed P-selectin-PSGL-1 complex; wherein the amino acids in amino acid positions 4, 14, 17, 21, and 22 are H, I, K, N, and R, respectively; provided that the antibody or binding fragment thereof is not G1 antibody, the G1 antibody comprising…; further provided that the antibody or binding fragment thereof is not hSel001 antibody comprising…”

US9556266B2的权利要求1保护使用结合P-选择素的抗体用于治疗镰状细胞疾病，限定抗体了抗体的6个CDR的氨基酸序列，以及其与P-选择素结合的离解常数。经序列比对，权利要求1涵盖Crizanlizumab治疗镰状细胞疾病的方法。

Crizanlizumab为竞争者构筑的专利障碍

Crizanlizumab是首款获批治疗SCD患者VOC的靶向药，该药的创新点在于第一次通过结合P-选择素，抑制P-选择素与其配体PSGL-1的结合发挥治疗作用。

我们发现，与crizanlizumab相关的专利保护既有涉及产品本身的活性成分专利，也有涉及到其治疗机理的专利，对于竞争者来说，在排查侵权障碍的过程中，不仅需要重点考虑与产品密切相关的专利障碍，也需要考虑是否有更宽泛的与治疗机理相关的专利障碍。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。