你方唱罢我登场
神经母细胞瘤是儿童中最常见的实体瘤，仅次于脑癌，严重影响5岁以下儿童患者的生活，因患者数较少，其同时也是一种罕见病。
Dinutuximab率先获批
2015年3月10日，美国FDA批准United Therapeutics Corporation（UTC）的GD2靶向药物Unituxin®（dinutuximab）用于儿童高危神经母细胞瘤的治疗，是第一个聚糖靶向的癌症免疫药物。
早期dinutuximab的研发一直在美国国家癌症研究所（NCI）的资助下进行，2010年，UTC从NCI处获得了dinutuximab的生产和销售权。
目前Unituxin®获得了FDA和EMA的孤儿药指定，UTC并未针对Unituxin®进行相关的专利申请。
Dinutuximab beta后来居上
Unituxin®上市后仅两个月，奥地利公司Apeiron Biologics AG就向EMA提出Qarziba®（dinutuximab beta）的上市申请。
Dinutuximab beta是Apeiron与多家学术机构（尤其是SIOPEN）共同研发，2016年10月4日，英国专注于肿瘤领域的制药公司EUSA Pharma从Apeiron获得dinutuximab beta的独家全球商业化权利。
2017年5月dinutuximab beta被EMA的批准用于12个月及以上年龄高风险神经母细胞瘤患者的治疗，并获得EMA孤儿药的指定。
Dinutuximab beta与dinutuximab的氨基酸序列一致，均是人免疫球蛋白恒定区与来自鼠杂交瘤14.18抗体的可变区重组得到的一种嵌合IgG1单抗。 但dinutuximab由传统的Sp2/0细胞表达，含有Gal-alpha3Gal糖基化修饰表位；而dinutuximab beta由CHO细胞表达，几乎不含有Gal-alpha3Gal。
研究表明Gal-alpha3Gal可能会引起人体的过敏反应，这也就是说，dinutuximab beta的治疗效果更胜一筹。
目前Unituxin®因产能不足已经从欧盟撤市，2017年3月20日，欧盟委员会撤销了dinutuximab在欧盟的上市许可，dinutuximab beta利用市场需求实现了快速上市。
Dinutuximab beta的专利“排他权”
考虑到孤儿药独占期为药品提供的保护力度有限，Apeiron围绕着dinutuximab beta递交了一系列的专利申请，以保障其市场竞争优势。
PCT/EP2012/064970
Dinutuximab beta治疗中常见的副作用是严重的周围神经疼痛，为了改善这种状况，Apeiron对给药方式进行了改进并于2012年7月31日递交了一项国际申请PCT/EP2012/064970。
US9777068B2
PCT/EP2012/064970进入美国国家阶段的专利申请于2017年10月3日获得授权（US9777068B2）。
US9777068B2仅有一项独立权利要求，如下：
“1. A method for treating a patient with a GD2 positive cancer in a manner such that a side effect of pain is substantially reduced in the patient during treatment comprising administering a preparation comprising a chimeric anti-GD2 antibody, wherein the chimeric anti-GD2 antibody is ch14.18/CHO or ch14.18/SP2/0, to the patient as a continuous intravenous infusion over 24 hours per day, wherein the preparation is administered to the patient in a daily dose of 1 to 25 mg/m2 of the chimeric anti-GD2 antibody and in a dose of 50 to 150 mg/m2/cycle of the chimeric anti-GD2 antibody, and wherein a side effect of pain is substantially reduced compared to a non-continuous infusion schedule of the preparation comprising the chimeric anti-GD2 antibody.”
权利要求1保护一种治疗GD2阳性癌的方法，通过每日24小时连续静脉内输注给患者包含抗GD2抗体的制剂的方式，每日剂量为1-25mg/m2，直至每个治疗周期中达到50-150mg/m2的总剂量,以降低患者治疗过程中的疼痛反应。
在US9777068B2的基础上，Apeiron于2017年9月11日递交了延续申请US20180134801A1。US20180134801A1的权利要求1请求保护一种以连续静脉内输注含抗GD2抗体的制剂治疗GD2阳性患者的方法，限定了抗GD2抗体是嵌合或人源化的抗体。
CN104487088A
PCT/EP2012/064970于2014年12月18进入中国国家阶段，对应的专利申请CN104487088A的权利要求1为：
“1. 一种治疗GD2阳性癌的方法，其通过以每日24小时连续静脉内输注给患者施用包含抗-GD2抗体的制剂。”
可以看出，权利要求1仅限定了连续静脉输液的方式，但对输液的剂量没做限定，请求保护的范围相对比较宽泛，该申请仍处于在审阶段，尚未获得授权。
PCT/EP2014/075315
2016年，在美国临床癌症协会（ASCO）年会上，Ladenstein教授（dinutuximab beta最初由Ladenstein教授领导研发）公布dinutuximab beta在欧洲进行的3期临床试验结果，表明相较于单独使用dinutuximab beta，联合使用IL-2不会显著提高患者的无病生存率和总体生存率，反而会加剧毛细血管渗出等不良反应。
而早在2014年11月21日，Apeiron已经递交了相关的国际申请PCT/EP2014/075315，其进入美国国家阶段的专利申请，目前已经获得授权US9840566B2，其权利要求1为：
“1. A method of treating a GD2 positive cancer in a patient comprising administering a preparation comprising a chimeric or humanized anti-GD2 antibody to the patient without concomitantly administering IL-2 within the same treatment cycle and/or within the same overall treatment period, wherein the anti-GD2 antibody is administered to the patient in a dose of 1 to 25 mg/m2/day and 50 to 150 mg/m2/cycle as a continuous infusion for 24 hours per day, and wherein a GD2 positive cancer is treated in the patient.”
US9840566B2的权利要求1保护了使用嵌合或人源化的抗GD2抗体，以每天1-25mg/m2的剂量连续静脉内输注给患者直至每周期达到50-150mg/m2的治疗剂量，治疗GD2阳性癌症患者的癌症，并且限定了在治疗周期内不联合使用IL-2。US9840566B2的专利的到期日是2032年7月。
前景良好的孤儿药
罕见病是一类发病率很低的疾病的总称,也被称为“孤儿病”。用于预防、诊断、治疗罕见病的药品即为孤儿药。最初因患者群体少，研发难度大，很多制药企业考虑到投资回报率问题，不愿涉足该领域药物的研发。
近几年来，我国也出台了一些列针对罕见病研发的利好政策，比如对罕见病等特殊人群用药实行优先审评。今年5月，国家卫生健康委员会等五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，首次以官方名义公布了重症肌无力、血友病等121种罕见病，其出台可称之为罕见病保障的一项历史突破。
目前很多制药公司也纷纷加大了对孤儿药的研发投入如Alexion，领跑孤儿药市场，其已经成为医药行业最盈利的板块之一。
虽然孤儿药享受一系列特殊的审评审批政策及市场独占期，但为了更好地收回研发成本及获益，专利申请也应当贯穿整个药物的研发过程，为药物提供全面保护。
考虑到药物最终投入市场时，早期递交的专利申请通常面临着届满失效的境况。后续原研药厂可以从剂型、给药方式、联合治疗等方面构建拓展性专利家族。
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