新型抗流感机制－Cap依赖性内切酶抑制剂
目前，用于治疗流感的药物按作用机制不同，可以大致分为三类：M2离子通道抑制剂（盐酸金刚烷胺、盐酸金刚乙胺）、神经氨酸酶抑制剂（Zanamivir、Oseltamivir、Peramivir等）和Cap依赖性内切酶抑制剂（Xofluza）。
流感病毒感染细胞过程大致为：
首先，流感病毒发生内化，膜融合、蛋白质外壳裂解导致vRNP（viral ribonucleoprotein particles）释放到细胞核中；
接着是病毒RNA经过转录和翻译合成蛋白质，然后出芽并从细胞中释放。
Baloxavir marboxil是一种前药，其本身没有所需的生物活性，Baloxavir marboxil经口服被胃肠道吸收后，在体内水解转化为抗流感病毒活性的物质Baloxavir。Baloxavir抑制聚合酶酸性（PA）蛋白的内切核酸酶活性，该蛋白是流感病毒特异性酶，一种病毒基因转录所需的RNA聚合酶复合物，导致流感病毒复制的抑制。
2018年2月，Baloxavir marboxil获日本医药品和医疗器械管理局（PMDA）加速批准，用于成人及12岁以上儿童患者A型和B型流感的治疗。
2018年10月，Baloxavir marboxil获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗12岁及以上无并发症的急性流感患者。
2019年7月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公布，Baloxavir marboxil获选成为第二批临床急需境外新药之一，用于治疗12岁及以上重症住院的流感患者，该药临床被许可剂型分别为混悬颗粒剂和片剂两种剂型。
Baloxavir marboxil是罗氏继Oseltamivir之后推出的另一款抗流感重磅产品。相比于Oseltamivir具有明显的优势，该药可用于对抗Oseltamivir耐药流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）；也是全球唯一一种可作为预防措施的流感药物，可用于流感健康人群(CAPSTONE-1)和流感并发症高风险人群(CAPSTONE-2)。
Xofluza®活性成分
Baloxavir marboxil的分子式为C27H23F2N3O7S，相对分子质量为571.55 Dalton。化学名称为(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e] 噻庚英-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-7-基)氧基)甲基碳酸甲酯。化学结构如下：
Xofluza®制剂
Xofluza以白色至浅黄色薄膜包衣片供应，其口服片剂有两种规格，分别为20 mg和40 mg。片剂的非活性成分是交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，微晶纤维素，聚维酮，硬脂酰富马酸钠，滑石粉和二氧化钛。
围绕Xofluza的专利申请
活性成分专利家族
2009年6月15日，Shionogi首先递交日本专利申请JP20090142166，该申请涉及Cap依赖性内切核酸酶抑制活性的取代的3-羟基-4-吡啶酮衍生物。
以该申请为优先权文本（自首次申请日起12个月内），于2010年6月14日，Shionogi递交了涉及Baloxavir活性成分的PCT专利家族（PCT/JP2010/060006），PCT/JP2010/060006进入了包括US、EP、JP、CN等多个国家或地域。
PCT/JP2010/060006进入美国国家阶段的授权专利为US8927710B2，其权利要求1涉及一种通式化合物，并限定了多个取代基，保护范围涵盖Baloxavir。US8927710B2的专利期调整时间为325天，预计将于2031年5月到期。
US9469638B2的分案US9815835B2涉及Baloxavir的治疗用途与组合物，权利要求1保护一种通式化合物，限定了化合物的结构通式。权利要求11和12还分别涉及包含权利要求1中化合物的药物组合物和使用权利要求1中的化合物治疗流感的用途。US9815835B2的化合物范围与母案US9469638B2有所区别，预计将于2030年6月到期。
前药结构专利家族
2011年9月，Shionogi递交涉及前药结构的PCT专利申请(PCT/JP2011/071446)。PCT/JP2011/071446进入美国国家阶段的授权专利为US8987441B2，权利要求1涉及一种通式化合物或其制药上可接受的盐，并限定多个取代基，保护范围涵盖Baloxavir marboxil；权利要求30-32还分别涉及包含该类化合物的药物组合物、其具有抗流感活性或具有Cap依赖性内切核酸酶抑制活性。
针对前药结构专利，除上述专利家族外，Shionogi对Baloxavir marboxil的结构及其衍生物专利进行了全面布局，2016年4月和12月，又分别提交了涉及前药结构、用途、组合物的PCT申请PCT/JP2016/063139和PCT/JP2016/087170。
晶型专利申请
晶型专利在小分子专利保护中的作用不容小觑。2017年6月和8月，Shionogi先后分别递交涉及Baloxavir marboxil晶型的PCT申请PCT/JP2017/022478和PCT/JP2017/028923。
PCT/JP2017/028923专利家族已经进入了US/JP/EP等国家阶段，其中在日本已经获得授权，在美国仍处于审查阶段，公开号为US20190169206A1，在审的权利要求18限定了粉末X射线衍射图的峰位置：
以专利手段占领技术制高点
随着Shionogi研发的推进，其先后递交了活性成分及前药结构的专利申请，其专利申请非常及时。基于我国和大多数国家的专利制度均采用先申请原则的前提下，企业应当在研发取得阶段性进展时及时申请专利，以保护自己的合法权利。
大数据显示，当今衡量一个企业的经济实力、竞争能力已不单纯依据一些经济指标，而是越来越看重企业的专利资产等无形资产。企业之间的竞争也由市场竞争转变为技术竞争，而技术的竞争实际上是争夺专利权的竞争。谁拥有的数量多且质量高的专利资产，谁的技术力量就强，谁就掌握了生存的主动权，谁就能在市场竞争中处于优势。
在Shionogi确定核心产品后，仅2016-2018年，围绕核心产品Baloxavir marboxil结构的PCT申请共提交了5个，该5个专利家族进入了包括US、EP、JP、CN在内的数十个国家和地域，这也充分体现了Shionogi在技术力量方面布局的决心。
企业在专利布局策略上也需有独特之处，否则难以摆脱竞争对手的纠缠，甚至陷入受制于人的境地。预先规划专利申请策略，不仅能节约成本，也能更好地保护核心产品，实现运用专利手段占领技术制高点。
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