基于改构开发的偏头痛新药ubrogepant
Ubrelvy®（ubrogepant，又名MS-1602）是Allergan（艾尔建）开发的一种新型口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂。而CGRP是一种神经递质，有扩张血管的作用，研究表明CGRP的释放水平在偏头痛发作时显著升高，被认为是偏头痛的重要诱因。
早在2009年，MSD靶向CGRP的telcagepant获FDA批准进入临床，但在临床III期遭遇滑铁卢，因为该III期试验显示较强肝毒性，导致telcagepant未能上市。鉴于对靶向CGRP治疗偏头痛项目的巨大投入以及该项目的可行性分析，MSD的研发团队未放弃该项目的研究，依据telcagepant已有的数据对该结构的毒性进行改进，发现化合物ubrogepant。
从两者的结构式来看，主要区别在于ubrogepant的哌啶酮和氮杂茚满。
2015年7月，艾尔建以2.5亿美元的价格从MSD购买了两款临床阶段偏头痛药物的全球独家权利，包含ubrogepant。
2019年12月23日，FDA批准了艾尔建的Ubrelvy®用于治疗急性偏头痛。相关临床试验数据显示，ubrogepant能够给偏头痛患者带来显著的临床收益，并具有良好的安全性和耐受性。
围绕ubrogepant的活性成分家族
小分子活性成分专利家族，往往是以对化合物的结构保护为重心，辅以医药用途方面的专利（申请）。在化合物结构保护方面，不同保护范围的“通式化合物”与精准产品结构交错结合，以在保护产品和阻止竞争对手方面双管齐下。
Ubrogepant活性成分家族也不例外，分别有涉及化合物结构和其医药用途的成员，且该家族进入了包括US、CN、EP、JP在内的多个国家和地域，为在相应国家/地域进行产品推广做足准备。
从前面介绍中，我们知道ubrogepant是通过改构获得的，其中比较重要的骨架结构为哌啶酮羧酰胺氮杂茚满，活性成分家族中有两个涉及化合物通式I的专利（US8754096B2和US9499545B2）也体现了这一特点。
US8754096B2涉及化合物通式
US8754096B2的独立权利要求1涉及式I的通式化合物或其药学上可接受的盐，并对每个取代基进行了马库什限定。从权利要求的定义可以看出，每个取代基的可选要素较少，其中，X选自 —C(R8)═ 或 —N═，即对应的杂芳环（式I红色部分）为哌嗪或含取代基的吡啶。
‘096专利的其它独立权利要求，涉及苯环（式I蓝色部分）上的一个或多个氢被甲基或卤素取代的具体结构或结构通式，均为ubrogepant的衍生物。
可见，’096专利以ubrogepant结构为中心，其结构通式的拓展较少，原因可能是母核的构效关系决定了只能在苯环和杂芳环部分改变取代基也有可能是MSD有意为之。整体来说，’096专利在保护核心产品的同时，为以该母核为微改构基础的制药企业增加了障碍。
US9499545B2涉及化合物通式
US9499545B2的独立权利要求也涉及式I的通式化合物或其药学上可接受的盐。区别于’096专利，’545专利的取代基X为 —C(R8)═，即对应的杂芳环（式I红色部分）仅为含取代基的吡啶。整体而言，’545专利涉及的化合物种类相对于’096专利范围小很多，更加集中的保护了核心产品。
US8912210B2精准保护ubrogepant结构
除了结构通式，MSD也递交了涉及ubrogepant精准结构的专利申请，US8912210B2的独立权利要求1保护ubrogepant结构或其药学上可接受的盐。权利要求1如下：
从’096专利、’545专利、’210专利的布局可看出，MSD在ubrogepant的结构保护方面花了很多心思：既有针对ubrogepant结构特点而设计的“通式化合物”申请，也有精准保护产品结构的申请。
多层次布局“通式化合物”，保护核心结构
药品的本质是化合物，化合物是所有药品的源头，因此制药公司对化合物的专利布局需要尤为重视，针对ubrogepant活性成分，MSD的布局也花了很多心思。
MSD先后提交了涉及ubrogepant结构的较宽泛的通式化合物申请、范围相对较窄的通式化合物申请以及精确结构的单独申请，从宽泛和精准两个层次均进行了布局，稳固的构建了活性成分的专利壁垒。
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