活性代谢产物上市形态

活性代谢产物的发现可能是经过前药的药物代谢动力学实验或者经过早期的药物筛选获得，其上市形态可为活性代谢物本身也可为前药。

当活性代谢物本身作为产品上市时，保护代谢产物专利的价值可体现在两个方面，一个是维持商业化产品的市场独占权利，一个是阻止他人对于该活性代谢产物的前药产品的商业化。

当前药作为产品上市时，若后续发现其活性代谢产物比前药具有更好的治疗效果，满足成药条件后，可对其进行专利布局，将其开发成二代产品，以持续瓜分该治疗领域市场份额。

基于上述活性代谢产物的上市形态，这篇文章我们主要分享两个关于活性代谢产物成功商业化以填补一代产品专利悬崖危机和活性代谢产物专利成功抵御间接侵权的案例。

活性代谢产物成功商业化——Pristiq

去甲文拉法辛（商品名：Pristiq），是文拉法辛（商品名：Effexor）的去甲基活性代谢产物，作为一种血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），其具有抗抑郁症的临床价值，并且抗抑郁效果与文拉法辛相似，还能明显降低因药物相互作用引起的风险。

去甲文拉法辛的出现是惠氏（2009年被辉瑞收购）为了缓解重磅产品文拉法辛即将面临的专利悬崖，将文拉法辛（其活性成分专利于2008年到期）的活性代谢产物开发成为全新的市场替代产品。

在2002年，惠氏就递交了涉及去甲文拉法辛化合物的PCT申请（PCT/US2002/004103），该申请进入了US、CN、JP、EP等多个国家和地区，并获得了不同范围的权利。

其中，进入美国国家阶段的授权专利US6673838B2将于2022年到期，相当于将惠氏抗抑郁症市场的化合物专利保护期延长了14年。

该产品于2008年获批上市，在2014-2015年销售额达到了巅峰，年销售额均超过7亿美元，由此可见，活性代谢产物的价值是不容忽视的，其仍可作为制药企业瓜分市场份额、维护市场地位的有利武器。

活性代谢产物抵御间接侵权——海他西林案

本案可以说是专利间接侵权诉讼最早的一个案例，发生在1978年的英国，该案起源于Bristol（BMS前身）在英国销售海他西林（Hetacillin），Beecham（GSK前身）将Bristol告上英国上议院，起诉其间接侵犯Beecham关于抗生素氨苄西林（Ampicillin）及其制造方法的英国专利权。

海他西林是氨苄西林的前药，其化学结构为氨苄西林的丙酮缩合物，二者单从结构上看差异较大，但是，在水中，海他西林很容易可逆地水解成氨苄西林和丙酮。

前药通常是经人体内的吸收代谢分布等过程转化成活性代谢产物进而发挥治疗作用，将产品设计为前药是药物科学家增加药物稳定性、靶向性、提高生物利用度、减小毒性等目的的有效途径，但是即便前药具备特定的优势，其起治疗作用的仍然为活性代谢产物。

英国上议院指出，海他西林是氨苄西林的复制品（reproduction），尽管结构存在差异，使得氨苄西林结构暂时被掩盖，但是对本领域技术人员来说，氨苄西林结构的临时掩盖（即：将氨苄西林的结构改构为差异较大的前药海他西林）是一种非实质性改变。

由于海他西林前药物起作用的活性物质仍为氨苄西林，法庭认为这种改变不会使得海他西林落在权利要求范围之外，从而认定海他西林的销售商间接侵犯了Beecham关于氨苄西林的专利权。

因此，结合海他西林案，在欧洲，如果销售前药，从自由实施的角度看，除了需要考虑前药产品本身的自由实施外，还需考虑是否存在活性代谢产物的间接侵权可能。

活性代谢产物专利保护的重要性

药物研发过程中，必然会对化合物进行药物代谢动力学研究，在该过程中，可能会意外发现活性代谢产物，某些代谢产物比药物本身的活性更强，如去甲文拉法辛一样，可以对活性代谢产物进行专利保护，并进一步将代谢产物开发成新一代的药物，以避免原化合物专利悬崖的影响，通过新一代活性更强优势更明显的药物取代原化合物的市场。

此外，创新药物研发企业针对某一成熟产品进行化学结构改构，特别是在基于前药作为开发策略的时候，需要注意是否存在活性代谢产物可能的间接侵权问题。

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