PCSK9抑制剂alirocumab

Praluent^®(alirocumab)是一种全人源IgG1型单克隆抗体，靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型（PCSK9），由重组中国仓鼠卵巢细胞生产。

PCSK9能够与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，从而促进肝脏内LDLR的降解。LDLR是清除循环低密度脂蛋白（LDL）的主要受体，因此PCSK9与LDLR的结合会导致血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，而LDL-C被公认为心血管疾病的主要风险因子。Alirocumab通过抑制PCSK9与LDLR的结合，增加可用于清除LDL的LDLR数量，从而降低LDL-C水平。

Regeneron使用其VelocImmune^®小鼠发现了alirocumab，之后根据2007年Sanofi和Regeneron达成的协议，alirocumab由两家公司联合开发。2015年7月24日，FDA批准alirocumab作为高胆固醇的二线治疗药物，用于治疗胆固醇不受饮食和他汀类药物治疗控制的成年人，这也是PCSK9抑制剂的首次批准。目前alirocumab可用于预防心血管事件发生以及治疗原发性高脂血症（包括杂合性家族性高胆固醇血症）。 但是alirocumab获批没有多久，Sanofi和Regeneron却受到法院裁决不得在美国销售Praluent^®，这是怎么回事呢？

围绕alirocumab进行的专利诉讼

目前美国市场上唯二获批的PCSK9抑制剂为Sanofi和Regeneron开发的Praluent^®(alirocumab)和Amgen开发的Repatha^®(evolocumab)，两者获批日期前后只相差一个月左右。 2014年10月17日，Amgen控告Sanofi和Regeneron的Praluent^®侵犯了Repatha^®的三项专利权，两家公司在专利诉讼上的较量就此拉开序幕。

Amgen提出诉讼的相关专利

2008年8月22日，Amgen以美国临时申请US61/086,133、US60/957,668、US61/008,965和US61/010,630为优先权递交了涉及靶向PCSK9抗原结合蛋白的美国专利申请，其授权申请号为US8030457B2。在US8030457B2的基础上，Amgen递交了诸多分案以及延续案申请，其中便包括与这次诉讼相关的三项专利，其专利号分别为US8563698，US8829165和US8859741。

其中，US8563698B2的权利要求1涉及一种抗PCSK9抗体，限定了抗PCSK9抗体结合的残基序列，并限定抗体减少PCSK9与LDLR蛋白的EGFa结构域之间的结合，对于PCSK9对细胞LDL摄取的抑制起拮抗作用。

US8829165B2的权利要求1限定一种抗PCSK9抗体，并限定抗体结合的残基序列，且抗体能够阻止PCSK9与LDLR的结合。

US8859741B2的权利要求1限定一种抗PCSK9抗体，限定抗体与PCSK9结合的表位，且抗体能够阻止PCSK9与LDLR的结合。

有专利傍身的Alirocumab仍落入Amgen专利的保护范围

而Regeneron和Sanofi针对alirocumab也申请了相应的专利对其进行保护。 2009年12月15日，Regeneron以美国临时申请US61/122,482、US61/168,753、US61/218,136、US61/249,135以及US61/261,776为优先权，递交了涉及抗PCSK9抗体的美国专利申请，其授权专利号为US8062640B2。 US8062640B2保护了一种抗人PCSK9抗体，限定了抗体的重链和轻链的CDR序列。

比较Amgen和Regeneron的专利可知，Regeneron的专利主要保护抗PCSK9抗体的结构即抗体重链与轻链的CDR序列，能够更加稳定地保护其产品alirocumab，但在阻挡竞争对手方面则力度有限。

而Amgen的专利主要针对抗PCSK9抗体结合的氨基酸残基与结合表位，虽然权利稳定性可能不如Regeneron，但却较大地延伸了保护范围，导致开发类似的抗PCSK9抗体产品的规避难度较大。

由于Amgen的授权专利取得的保护范围较为宽泛，导致Regeneron虽然拥有自己的核心专利保护相应产品，却仍然难以规避Amgen的专利，因此才被卷入了2014年的专利侵权诉讼。

Regeneron和Sanofi收到法院的禁售令

针对2014年Amgen在美国对Regeneron和Sanofi提出的专利侵权诉讼，2016年3月，美国地方法院裁定alirocumab侵犯了Amgen的专利，Amgen公司要求禁止Regeneron和Sanofi销售Praluent^®，该禁令于2017年1月获得批准，暂缓30天（后更改为45天）执行。

在这期间，两家公司提出上诉。Regeneron和Sanofi认为，PCSK9本身是已知的蛋白，Amgen的专利保护其结合表位却并未给出足够的结构细节，其数据不足以支持专利权利要求的保护范围，因此成功地将案件提交至美国巡回上诉法院。

2017年10月，美国巡回上诉法院推翻了该禁令，裁决此前的判决无效，Alirocumab并不侵权；在上诉过程中，Regeneron和Sanofi被允许继续销售alirocumab。

2018年3月，Amgen在特拉华州地方法院开始新的起诉；2019年8月，美国法官Richard Andrews宣判Praluent^®侵犯Repatha^®的指控不成立；同时，根据法官的最新裁决，截至目前Amgen对Regeneron和Sanofi提出的部分专利权都已经宣告无效。

至此，两家公司关于PSCK9抑制剂长达五年的专利诉讼终于暂时告一段落。

通过FTO分析掌握主动权

在这几轮诉讼中，Regeneron和Sanofi险胜，对于领域的头部企业们来说，竞争环境相当复杂和激烈，不能认为自己在本领域中处于领先地位就对于自由实施放松警惕，在产品开发过程中或者上市前就可以通过自由实施（FTO）分析来理清之后可能面临的风险，这样好提前做准备，掌握主动权。

这些头部企业往往拥有保护范围比较宽泛的专利，从而阻止后续的公司开发相关产品。因此，对于后来加入的竞争者来说，事先做好自由实施分析就更加重要，这样才能够更清楚地了解行业内前人的专利布局情况，若本领域内存在保护范围宽泛的专利可以早做打算，比如：采取规避设计；针对性设计商业策略；在无法采取规避设计的情况下提前准备，或寻求对方专利许可，或进一步分析这些专利的稳定性寻求无效的可能，这样及早排除风险，才能让自己处于更加主动的位置。

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