2018年9月底，礼来的Emgality（galcanezumab-gnlm）获得FDA的批准用于成人偏头痛的预防性治疗，是继Amgen/Novaris的Aimovig及Teva的Ajovy之后第三款进入CGRP市场的偏头痛新药。Emgality的获批，为患者提供了更多的治疗选择，但也进一步加剧了CGRP靶点药物之间的竞争。

CGRP抑制剂galcanezumab

2018年9月27日，礼来（Eli Lilly）宣布FDA批准了其偏头痛新药Emgality^TM的上市。不久之后，Emgality^TM即可在美国零售药房销售，定价是6900美元/年，这个价格与已经上市的Aimovig^TM和Ajovy^TM相同。

Emgality^TM是一种皮下注射制剂，可由患者自行皮下注射，每月注射一次，其活性成分为靶向CGRP的人源化单抗galcanezumab。

参与疼痛信号传导的感觉神经元在激活时会释放神经递质降钙素基因相关肽（CGRP），galcanezumab可与CGRP结合并抑制其活性，在偏头痛和丛集性头痛中发挥调节作用。

围绕galcanezumab 的专利保护

保护抗体活性成分的专利

Galcanezumab最初由礼来的科学家发现，代号为LY2951742。2011年6月7日，礼来在同一天递交了保护CGRP抗体的美国专利申请（授权公告号：US9073991B2）和PCT专利申请（PCT/US2011/039381）。

US9073991B2

US9073991B2的权利要求1保护一种人的工程CGRP抗体，对抗体的重链和轻链的CDR序列进行了限定。

通过序列比对，我们发现该抗体重链和轻链的CDR序列分别对应galcanezumab重链和轻链的一部分，保护范围涵盖galcanezumab。US8007794B2获得了839天的专利期延长，其保护期直至2033年9月。

PCT/US2011/039381

PCT/US2011/039381于2012年12月10日进入中国国家阶段的专利已经获得授权，授权公告号为：CN102946905B。

CN102946905B的权利要求1为:

保护一种人的工程CGRP抗体，对抗体重链和轻链的CDR序列进行了限定，保护范围涵盖galcanezumab。

保护抗体治疗用途的专利

2011年，礼来将LY2951742授权给Arteaus Therapeutics进行概念验证试验。2014年，基于LY2951742良好的2期临床试验结果，礼来又从Arteaus购回了LY2951742的全部开发权。

2015年6月4日，礼来在其保护CGRP抗体专利US9073991B2的基础上，递交了涉及利用CGRP抗体治疗偏头痛的分案申请，目前已经获得专利权，授权公告号为US9505838B2。

US9505838B2的权利要求1保护一种治疗偏头痛的方法，包括向患者施用CGRP抗体，对抗体重链和轻链的可变区进行了限定。

保护抗体制剂的专利

CGRP是一个经过充分验证的靶点，当前也有多项评估CGRP抗体治疗用途的临床研究正在进行。在配制治疗用抗CGRP抗体过程中，多种因素如光降解、冻融期间聚合物的形成等，会影响抗体的理化性质及其疗效。

为了提高抗体的稳定性，礼来对抗体制剂的配方进行了改进并于2016年6月8日，递交了一项涉及抗CGRP抗体制剂的国际申请PCT/US2016/036407。

PCT/US2016/036407对应的美国专利申请US20180134772A1的权利要求42请求保护一种药物制剂，包含40至160 mg/mL的抗CGRP抗体、约5 mM至20 mM的组氨酸、约50 mM至200 mM的NaCl、约0.03%（w/v）至0.07%（w/v）的PS-80，并对制剂的pH和制剂中抗体的重链和轻链的可变区进行了限定。经比对，该制剂与FDA批准的Emgality^TM的说明书中的描述对应，保护范围涵盖Emgality^TM。

US20180134772A1的权利要求63请求保护一种治疗或预防偏头痛、发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛或发作性丛集性头痛的方法，包括向患者施用有效剂量的药物制剂。

PCT/US2016/036407也进入了中国、欧洲等，上述国家和地区的专利申请仍处于在审状态，该专利家族至少能将Emgality的保护延长至2036年。

CGRP靶点药物呈三足鼎立之势

目前，CGRP市场已经上市了三款靶向药物Aimovig^TM（Amgen/Novaris）、Ajovy^TM（Teva）和Emgality^TM（礼来），其中，Aimovig^TM靶向CGRP受体，而Ajovy^TM和Emgality^TM均靶向CGRP。因偏头痛治疗领域市场存在着未满足的临床需求，预计每个药物都有望获得较好的市场销售额。

Amgen/Novaris的Aimovig^TM首先进入市场，占据市场先机。不过，作为礼来患者支持计划的一部分，有商业保险的患者可以免费使用Emgality^TM一年，这也是Emgality^TM争夺市场的一大助力。

Teva与礼来的专利之争

因Teva与礼来的两款药物均靶向CGRP，同质化的市场竞争引发了双方的专利战。

Teva首先发起专利战

拥有Ajovy^TM的Teva，在礼来向FDA递交了galcanezumab的BLA申请（2017年10月）后不久，便提起诉讼指控礼来的制造和销售galcanezumab将侵犯Teva涉及CGRP抑制剂（US8597649B2、US9266951B2、US9340614B2、US9346881B2、US9890210B2和US9890211B2）及CGRP抑制剂治疗用途(US8586045B2、US9884907B2和US9884907B2)的专利。试图通过专利诉讼阻止galcanezumab的上市进程。

在Teva指控礼来侵犯其CGRP抗体的专利中，如US8597649B2的权利要求1为：

US8597649B2保护一种对人α-CGRP具有50 nM或更小亲和力的分离的人或人源化抗CGRP拮抗剂抗体，该亲和力是在37℃等离子共振下测量的。可以看出，US8597649B2的权利要求1是对抗体进行了功能性的限定，未限定抗体的序列，保护范围比较宽泛。

Teva指控礼来侵犯其治疗用途的专利中，如US8586045B2的权利要求1为：

US8586045B2保护一种降低个体发病或治疗至少一种血管舒缩症状的方法，包括给予个体有效剂量的CGRP抗体，该抗体是人或人源化的单抗，保护范围同样比较宽泛。

礼来通过双方复审程序应对侵权诉讼

与此同时，礼来方面也积极应对，试图通过无效专利权的方式应对Teva的专利侵权诉讼。

2018年8月8日，礼来首先向美国专利审判及上诉委员会（PTAB）递交了6份双方复审（Inter Partes Review，IPR）请求，挑战Teva的活性成分专利US8597649B2、US9266951B2、US9340614B2、US9346881B2、US9890210B2和US9890211B2的有效性。接着，2018年9月至10月期间，礼来继续向PTAB递交了3份IPR请求，挑战Teva的治疗用途专利US8586045B2、US9884907B2和US9884908B2的有效性。

在请求人提起IPR程序之后，PTAB会给予专利权人3个月的时间准备递交初步回应，之后PTAB再决定是否立案审理。若PTAB受理此案，会在12个月内结案并作出书面决定。最终Teva的相关专利是否会被无效，值得其他正在布局CGRP靶点的公司的关注。

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