TiPLab - CAFC维持Janssen重磅抗精神病药物棕榈酸帕利哌酮的给药方案专利有效

7月8日，Teva挑战Janssen涉及Invega Sustenna（活性成分：棕榈酸帕利哌酮）给药方案的美国专利失败， CAFC维持地区法院判决，即 US9439906B2 并未被证明因显而易见而无效，使得 Invega Sustenna 的独占期延长至2031年。本案中关于数值范围重叠的显而易见性判断值得关注。

关于Invega Sustenna

Invega Sustenna 的活性成分是棕榈酸帕利哌酮，用于治疗成人精神分裂症或成人分裂情感性障碍。

Invega Sustenna 是每月给药一次的长效注射剂型，于2009 年首次在FDA获批，于2011年在中国获批（善思达）。后续Janssen还推出了每三个月注射（Invega Trinza，善妥达）和每半年注射的版本（Invega Hafyera，善久达）。2024 年，棕榈酸帕利哌酮在美国的销售额为 31.3 亿美元。

US9439906B2（’906 专利）获得了770天的PTA，预计到期日为2031年1月26日，并登记在橙皮书列表中。

’906 专利涉及采用帕利哌酮棕榈酸酯的长效注射剂型的给药方案，其给药频率低于口服药物，从而显著提高患者依从性。代表性权利要求2中具体限定了给药方案，包括对患者先注射约150毫克当量（mg-eq.）的第一负荷剂量（loading doses），随后约一周后再注射约100毫克当量的第二负荷剂量，之后每月给予25–150 毫克当量的维持剂量。

案件背景

2017年，Teva 递交了 Invega Sustenna 仿制药的上市申请（ANDA）。次月，Janssen 根据 Hatch-Waxman 法案在地区法院起诉Teva侵犯其美国专利US9,439,906。Teva 质疑专利的有效性。地方法院裁定专利有效，Teva提起上诉，中间还经历一轮发回重审和提起上诉，最终，CAFC维持地方法院的判决，认定专利有效。

该案争议焦点有两个：权利要求 2 是否应当适用显而易见性的推定；权利要求2是否具备非显而易见性。

CAFC观点：权利要求2不应适用显而易见性推定

本案的现有技术中，’548 临床方案披露了两个相同的剂量（150 mg-eq. 或 100 mg-eq.），而 WO ’384 则披露了一个剂量范围，涵盖这两个剂量。

Teva援引了数值范围重叠适用推定规则的案例。即，现有技术教导的数值（范围）和权利要求中的数值（范围）有重叠。在许多此类案件中，法院认定这些事实足以确立表面上的显而易见性（prima facie obviousness），并在过去二十年中将其作为触发显而易见性推定的依据。

CAFC指出，是否适用显而易见性的推定，应考虑具体的发明背景。某些情况下可能会使该推定不适用，例如：现有技术中的数值范围过于宽泛。

’906 专利的主要区别特征在于“递减的负荷剂量 + 特定给药时间”的组合，Janssen 所作出的关键选择是从特定的较高负荷剂量开始，然后给予较低的第二负荷剂量。这个负荷剂量组合体现的是两个剂量数值之间的关系。

为了判定涉案专利中的情形是否纳入推定范围，需要考察该选择是否符合本领域技术人员在常规优化过程中的基本逻辑。

现有的相关案件大多涉及合金或其他组合物的组成及其制造工艺，均未涉及与本案中关于（精神病）治疗方案中“剂量组合方案”的选择，也没有类似的先例。因此，在此情形下，CAFC认为当前应适用常规的完整显而易见性分析，而非简单援引推定进行审查。

CAFC：权利要求 2 具备非显而易见性

CAFC认为，Teva 未提供清晰且令人信服的证据证明权利要求 2 显而易见性所需的关键事实，基于以下事实：

现有技术（WO ’384 和’544 专利）中均未公开权利要求2中的负荷剂量方案。
相关技术人员没有动机采用“较大的初始负载剂量，随后给予较小的第二剂负载剂量”的给药方案：

相关技术人员更可能通过减小颗粒尺寸来加快药物在患者体内的吸收，而不是通过增加给药剂量：根据 Janssen的专家证词，“增加剂量并不会帮助患者更快达到治疗阈值”，并进一步认定缺乏支持调整剂量动机的证据。
Teva未能证明相关技术人员会合理地从维持剂量减少的教导中推导出减少第二次负荷剂量的动机：Teva 自己的专家作证称“负荷剂量与维持剂量是两个不同的概念”，因此相关技术人员不会从 Ereshefsky 文献中关于维持剂量的教导，合理地推断出应同样适用于加载剂量”。

Haldol（氟哌啶醇癸酸酯）的说明书不会教导相关技术人员使用不等量、递减的给药方案：

该说明书明确指示医生应“从较低的初始剂量开始，并根据需要逐步增加剂量”。
双方当事人均认可氟哌啶醇癸酸酯（haloperidol decanoate）与帕利哌酮棕榈酸酯（paliperidone palmitate）在人体内的药代行为存在差异。

相关技术人员基于现有技术无法合理预期能够实现本发明的治疗效果。

CAFC认为：虽然疗效数据并非总是判断合理成功预期的必要条件，但缺乏疗效数据可能会影响相关技术人员的成功预期。

Janssen 专家指出，多剂量给药方案相比单剂量方案会带来更多复杂性（如药物在患者体内的过度累积、给药之间血药浓度波动等），并可能导致不良反应。
唯一披露多剂量方案的现有技术文献——即 ’548 临床方案，并未提供任何关于其安全性或疗效的结果，这意味着“多剂量方案对相关技术人员而言更加不可预测”。

实践意义

CAFC明确，对于数值范围重叠是否适用显而易见性推定，应结合发明背景，考量数值范围的选择是否为本领域技术人员的常规优化手段。因此，如果想要说明显而易见性推定不适用，可以尝试将数值范围特征与其他特征，比如：给药时机、剂量关系或给药途径等关联起来说明其实现的技术效果，并进一步证明其非显而易见性。

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