从First in class潜力药物失败到Me-better药物的获批
早期，由默沙东（MSD）研发的Telcagepant在进行II期临床研究时，证实了小分子降钙素基因相关肽（CGRP）拮抗剂可能对预防偏头痛存在一定疗效，该试验结果的披露，加速了“看到”CGRP受体拮抗剂市场蕴含巨大潜力的制药企业加入该靶点的研究。
Telcagepant的相关试验虽然证实了生理活性的可行性，但未能在后续的研究中坚持下来，由于该药在连续七天给患者施药后，会引起严重的肝毒性问题，最终导致临床试验的终止。
Telcagepant作为CGRP受体拮抗剂领域曾经的first in class潜力药物，在国内外市场上衍生出一系列与telcagepant结构类似的靶向CGRP受体，且药效近似（me-too）或者更优（me-better）的药物。
截止目前，成功克服安全问题，获批上市的me-better药物仅有两个，分别为：2019年12月获批的ubrogepant（商品名Ubrelvy TM）与2020年2月获批的rimegepant（商品名NurtecTM ODT）。
Rimegepant（BMS-927711）最初是由百时美施贵宝（BMS）研发，后授权给Biohaven Pharmaceutical公司的小分子CGRP拮抗剂，rimegepant是Biohaven的主打产品，用于成人有或没有先兆的急性偏头痛治疗，有报道称该药在2024年的预测销售额为8.97亿美元。
“解剖”原研专利，布局改构化合物核心专利
以first in class潜力药物或上市药物为基础，获得结构相似且具有自主知识产权的药物分子，通常需要克服两个问题：新颖性问题，即改构结构与已知化合物有所区别（需同时考虑现有技术与抵触申请）；改构后的结构具有创造性，即化合物具有显著的进步或预料不到的技术效果，能获得授权。
从telcagepant与rimegepant的结构式来看，两者的主要区别在于telcagepant的2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环庚烷替换为rimegepant的5-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷并【b】吡啶。
下面我们对比一下telcagepant与rimegepant的活性成分专利，看BMS是如何对rimegepant进行专利布局的。
Telagepant活性成分专利
2004年4月，MSD递交了涉及telagepant活性成分的国际专利申请PCT/US2004/011280，该申请先后进入了US、CN、JP、EP等多个国家和地区。
该PCT申请进入中国国家阶段的授权专利为CN100384843C，其权利要求1保护一种通式化合物I和其药物可接受的盐和单独的非对映异构体，并对取代基进行了马库什限定，涵盖telagepant（实施例38）。
针对权利要求1的通式结构，可以看出MSD在核心骨架的基础上拓展的取代基相对较少，仅有R1、R2、R3，也可以看出该骨架是体现CGRP受体拮抗剂活性的结构基础。
MSD对权利要求1通式中的每个取代基进行了多重定义，如R1，具体如下：
R2、R3也采用类似的方式进行定义，总体来说，R1、R2、R3的可选要素非常宽泛。
在说明书中，设计了53个实施例以支持权利要求的范围，实施例中以结构式的方式公开了权利要求可能涵盖的具体保护形式，因此，在进行结构修饰时，制药企业需要避免说明书中涵盖的所有结构形式，以避免新颖性问题。
Rimegepant活性成分专利
2010年10月，BMS递交了涉及rimegepant活性成分的国际专利申请PCT/US2010/052433，该PCT申请进入中国国家阶段的授权专利为CN102656159B。
权利要求1保护一种通式化合物I或其药学上可接受的盐，并对取代基进行了马库什限定，涵盖rimegepant（实施例8）。
相对于telagepant，该结构的主要区别在于，将telagepant的环内酰胺键用吡啶并环替代，并用吡啶N代替羰基O，保留了环内酰胺的平面构型，经此修饰，BMS科学家惊奇的发现该分子具有非常好的的生物活性，说明书中显示，rimegepant结合人类CGRP受体的IC50值为0.04nM，从该活性数据可以看出，rimegepant具有明显的创造性优势。
针对权利要求1的通式结构，可以看出BMS将结构修饰后的差异部分总结为通式I，该通式以rimegepant结构为中心，定义了11个取代基，其中R2定义的可选择要素涵盖的结构形式较多，整体来说，权利要求1的范围十分宽泛。
除了宽泛的权利要求1，BMS对从属权利要求2-12的布局的目的更加明确，以rimegepant的结构为中心，将每个取代基的范围均进行了缩减。其中，权利要求3，重点保护了具有立体化学结构的通式I，该立体构型涵盖FDA获批构型。
此外，独立权利要求14再次以结构式的方式保护了rimegepant的具体结构式，更加精准的保护了获批产品的活性成分。
可见，BMS通过不同的权利要求，不同的撰写方式，多层次保护rimegepant的核心结构。该权利要求的布局方式十分常见，意图为在某一权利要求不稳定的情况下，仍然能通过其它层次的权利要求保护核心产品。
从BMS的专利布局可以看出，为使修饰的结构获得自主知识产权且稳固地保护优势结构，专利申请在体现修饰结构区别于原研结构具有新颖性和创造性优势外，还需要在撰写时，注意核心产品的多层次保护。
Me-better药物的专利问题
开发与已有药物在临床上有显著区分的me-better药物，无论在先导物优化还是临床实验设计的难度绝不亚于首创药物。因此，在筛选出优势结构后，企业可以采取及早申请策略，保护自己的核心产品。
为了使优势结构获得自主知识产权，首先需要确保结构具有新颖性；此外，还需要化合物具有预料不到的技术效果，使结构具有创造性。
此外，me-better药物由于结构与首创药物类似，有更大的可能落入保护首创药物的专利范围内，因此要谨慎评估侵权风险的问题，稳重求胜的制药企业大多会了解目标领域的研究现状，对目标领域进行自由实施分析（Freedom to Operate），积极监控竞争对手的研究情况和专利申请情况，定期对风险进行评估，以防后期遭受巨大损失。
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