二代JAK抑制剂

目前已上市的JAK抑制剂药物有泛JAK抑制剂tofacitinib和同时结合JAK1、JAK2的baricitinib，该两款药物在显著治疗疾病的同时也引起了贫血、肝毒性、脂质水平升高等副作用，科学家普遍认为，引起副作用的可能原因是由JAK家族酶的非选择性抑制引起的。

因此，为了避免选择性不好引起的严重副作用，制药企业开始聚焦于单一选择性的二代JAK抑制剂的开发，通过对母核进行优化，从而得到特异性靶向不同JAK亚型的结构。

Filgotinib（GLPG0634）是一种高度选择性JAK1抑制剂，由Galapagos发现和开发。吉利德于2015年12月底与Galapagos达成了总额高达20亿美元的协议，共同开发filgotinib。

作为现阶段临床进展最快、选择性较高的JAK1抑制剂，filgotinib已在欧盟申请批准作为成人类风湿性关节炎的口服治疗药物，2019年12月在美国也提交了同样适应症的新药申请。

围绕Filgotinib医药用途的专利申请

2009年7月，Galapagos递交了涉及filgotinib活性成分及其衍生物的国际专利申请PCT/EP2009/059604。

进入美国国家阶段的专利申请号为US13/055,936，该美国申请涉及filgotinib活性成分及其衍生物，还涉及该活性成分及衍生物的医药用途。在进入实质审查程序后，由于该申请说明书不能充分支持权利要求主张的用途，不满足美国专利法35 U.S.C 112（a）的规定而被驳回。

说明书围绕关节炎模型，仅披露了7个化合物（compounds 18、37、145、176、200、215和330）的效果，且没有记录具体的实验数据，只是描述了这7个化合物有效果，因此，审查员指出，上述化合物在该模型中可能没有统计学上的显着影响，不能支持权利要求通式化合物涵盖的范围。

最终，为了得到保护filgotinib核心用途的授权专利，Galapagos选择缩小通式化合物马库什限定范围和增加限定特征的修改方式，将对本领域技术人员有教导的化合物限定到一个新的通式化合物中，并对其他不能涵盖在通式中的重要结构，更加精准的保护于其他独立权利要求中。

涉及filgotinib关节炎的专利申请

US13/055,936的授权专利为US8853240B2，其独立权利要求7保护一种治疗关节炎的方法，所述方法包括给予治疗有效量的一系列化合物，该系列化合物涵盖filgotinib。

该专利说明书实施例涉及filgotinib的制备方法（Compound 200）、结构表征数据、对关节炎模型有效以及抑制JAK1活性的IC50小于100nm，在说明书实施例的支持下，该权利要求以化学命名的方式精准的保护了filgotinib。

此外，该授权专利的权利要求1涉及一种治疗关节炎的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式III的化合物，具体如下：

针对权利要求1的通式结构，可以看出Galapagos保留了最初通过体外生化实验，从抑制JAK1激酶结构域的激酶化合物库中筛选出的候选化合物的三氮唑[1,5-a]吡啶核心骨架，在此基础上拓展的取代基比较多，也可以看出该骨架应当为体现JAK1抑制活性的结构基础。

由于在实质审查阶段，说明书涉及的针对大鼠关节炎模型的实施例仅有7个，说明书内容不能充分支持权利要求范围，在Galapagos缩小通式化合物马库什限定范围和增加限定特征的修改后，将对本领域技术人员有教导的化合物限定到一个新的通式化合物中。

最终，授权的权利要求1的通式化合物并不涵盖filgotinib活性成分，各取代基的拓展，均为对filgotinib衍生物的保护，其目的在于最大限度的增加以相同母核进行微改构的竞争对手的障碍。

说明书支持问题，影响专利授权范围

通常情况下，小分子药物会重点申请一个含马库什限定的化合物专利，作为产品的核心专利，该专利说明书会涵盖数十甚至数百个实施例，以尽可能大范围的保护活性成分及其衍生物，然后，再递交基于优势化合物的医药用途、制剂、晶型等外围专利，以此，为核心产品构筑稳固的专利壁垒。

值得注意的是，在筛选候选化合物阶段，如果化合物出现令人鼓舞的活性结果后，针对不同类型的取代基，需要挑选具有代表性的化合物，证明其在体内或体外的效果，并记录具体的实验数据，以充分支持权利要求主张的马库什取代基，满足专利法规定的授权条件，获得预期的授权范围。

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