对于涉及“新序列”的发明，如何判断其创造性是医药领域专利实践中的难点。
随着测序方法的不断进步和生物信息学技术在生物医药领域的广泛应用，本领域技术人员能够更容易地获得具体的序列信息。通过将待研究的序列和与其具有一定同源性的已知序列进行序列比对，似乎可以更容易地获知待研究的序列的功能。此外，本领域技术人员还似乎有动机在此基础上进一步进行简单改进（例如，简单地进行突变、缺失或插入等修饰）。
可见，对新序列是否具有创造性的判断标准必定会“水涨船高”。
除此以外，也需要认识到的是，当前具备商业应用价值的抗体和/或其对应的靶标、酶、核酸等的种类相对于无穷无尽的自然界物质仍然是非常有限的，绝大部分涉及序列的发明都是基于已知功能的序列的进一步改造。
那么这些序列的创造性又应该在一个怎样的水平上进行衡量呢？
专利复审委员会近期关于一个葡糖淀粉酶的专利的无效宣告请求审查决定（第38452号）就涉及了这一问题。我们认为该审查决定至少可以在一定程度上反映复审委员会在无效阶段对“新序列发明”创造性的判断标准。
案情简况
涉案专利名为“具有改变性质的葡糖淀粉酶变体”，专利号ZL 200780037776.9，申请日为2007年10月9日。
涉案专利的专利权人（以下简称“专利权人”）为丹尼斯科（DANISCO）公司。丹尼斯科公司总部位于丹麦，目前已被杜邦公司收购，主要从事食品添加剂的生产，例如乳化剂、保鲜剂、益生菌、甜味剂、抗氧化剂和酶制剂等。专利权人每年在我国生产大量的葡糖淀粉酶变体。
葡糖淀粉酶在食品领域的应用非常广泛，例如制造婴幼儿食品、啤酒和白酒、谷物处理、果汁加工、调味品加工等。对天然酶进行改造以获得性能优异的酶是糖化酶领域的主要研究热点之一。
涉案专利权利要求1-2为：
改善亲本葡糖淀粉酶的比活和/或热稳定性的方法，所述亲本葡糖淀粉酶由SEQ ID NO：1、2或3的氨基酸序列组成，其中在所述亲本葡糖淀粉酶中引入I43F/R/D/Y/S取代。
权利要求1的方法，其中所述亲本葡糖淀粉酶选自从木霉属物种 (Trichoderma spp.)获得的葡糖淀粉酶。
争议焦点
涉案专利在创造性问题上的争议焦点，即为权利要求1-2中所述的序列是否具备创造性。
无效请求人提供了：
证据2
证据2（公开号为WO2006060062 A2的PCT申请国际公开文本，公开日2006年06月08日），并将其作为最接近的现有技术。与证据2相比，权利要求1的方法的区别技术特征包括：
a）权利要求1中限定了在所述亲本葡糖淀粉酶中引入I43F/R/D/Y/S取代；
b）权利要求1保护的主题是改善亲本葡糖淀粉酶的比活和/或热稳定性的方法。
权利要求1解决的技术问题是提供一种改善亲本葡糖淀粉酶的比活和/或热稳定性的方法。
证据4
证据4（Computational studies of glucoamylase selectivity，公开日1996年）教导了里氏木霉葡糖淀粉酶和黑曲霉葡糖淀粉酶在结构上同源。
证据1
证据1（公开号为CN1309700 A的中国专利公开文本，公开日2001年08月22日）公开了黑曲霉葡糖淀粉酶的部分区域突变可用于增强比活和/或改善热稳定性，突变优选的位点包括44位，且经序列比对可知黑曲霉葡糖淀粉酶D44与涉案专利里氏木霉葡糖淀粉酶成熟蛋白的I43对应。同时，涉案专利说明书记载：所有的葡糖淀粉酶共享基本结构，且结构的保守与其作用机制有关。
因此，本领域技术人员有动机对里氏木霉葡糖淀粉酶的I43进行突变以改善比活和/或热稳定性，通过有限次的实验即可得到能够改善黑曲霉葡糖淀粉酶热稳定性和/或比活的I43处的具体突变。
对于无效请求人的上述观点，专利权人至少列出了以下理由进行反驳：
1）证据2涉及的是野生型里氏木霉葡糖淀粉酶，其从未提及过任何里氏木霉葡糖淀粉酶变体，从证据2出发，本领域技术人员根本意识不到涉案专利权利要求1所要解决的技术问题。
2）证据4涉及“葡糖淀粉酶选择性的计算机研究”，并不涉及改善里氏木霉葡糖淀粉酶的比活和/或热稳定性的任何启示。同时，专利权人提供了反证6证明，里氏木霉葡糖淀粉酶与黑曲霉葡糖淀粉酶或泡盛曲霉葡糖淀粉酶的全长序列同一性以及催化结构域序列同一性都很低，黑曲霉与泡盛曲霉均属于Eurotiomycetes纲、里氏木霉属于Sordariomycetes纲，两种真菌属于不同的纲，亲缘关系比较远。
3）是专利权人首次在涉案专利的实施例11中表征了TrGA的晶体结构，换句话说，在涉案专利的优先权日之前，本领域技术人员完全不知道TrGA的晶体结构，更谈不上预期它的结构和功能之间的关系，也不会将它的结构进行改造。
4）涉案专利的技术效果是难以预期的。由于存在多达201个可能的突变位点，可能的变体序列数量将是一个天文数字。涉案专利的实施例2还证明了软件计算得到的突变位点的结果具备很大差异，可见本领域技术人员不能准确预测可能的突变位点和突变后的氨基酸种类。
合议组意见
证据1公开了一大类改良的黑曲霉葡糖淀粉酶变体，并且同时利用三种方法对所述酶进行研究。结果发现，三种方法得到的预测结果存在差异。同时，涉案专利权利要求2所述的酶具备13个可能发生突变的突变区，其中一些突变区还包含突变亚区，每个突变区或突变亚区都有几十个氨基酸，和很多个可能的突变位点。优选的突变来自于综合考虑上述状况，从无数种可能性中选择出的特定的排列组合。
换言之，证据1仅给出了一般的泛泛教导。
同时，由于来源于里氏木霉和黑曲霉的葡糖淀粉酶序列差异较大（同一性仅为56%），所以本领域技术人员难以想到将黑曲霉葡糖淀粉酶的改构启示直接应用于里氏木霉葡糖淀粉酶的序列中。
虽然基于已有的葡糖淀粉酶的序列信息可以通过序列比对等方式进一步预测里氏木霉葡糖淀粉酶的功能活性区域和立体结构等信息，但本领域技术人员会重点考虑预测方法本身的科学性和可信度、现有技术中用以作为预测基础的序列信息与待验证功能的序列之间的相似性、预测的具体结构区域与其功能之间的关系是否明确等多种因素。
故，在尚不了解里氏木霉葡糖淀粉酶晶体结构，无法确定其与已有葡糖淀粉酶空间结构相似程度的条件下，仅基于较低的序列同一性，以及来源菌属的较远亲缘关系，本领域技术人员难以从现有技术中获得明确的改构启示。
因此，维持权利要求1-2有效。
总结
根据合议组对于涉案专利的序列创造性的上述评述，TiPLaber认为，判断“新的序列”是否具备创造性时，可考虑以下方面：
1.本领域技术人员基于现有技术的知识，为解决某个技术问题而考虑对序列进行改造时，究竟会将哪些因素纳入考虑范围。合议组列举的考虑因素包括：
预测方法本身的科学性和可信度;
现有技术中用以作为预测基础的序列信息与待验证功能的序列之间的相似性;
预测的具体结构区域与其功能之间的关系是否明确。
2.基于上述考虑因素，本领域技术人员是否认为具有实施具体改进（如明确位点、取代后的氨基酸/核苷酸种类等）的启示或动机。
如果基于上述多种因素的综合考虑，所属领域技术人员并不会形成有目的地将所述特定位点上的氨基酸取代应用于野生型或现有的其他蛋白质，以改善其相应性能的动机和启示，且说明书已经通过实验表明特定位点上的氨基酸取代具有对应的技术效果，那么该技术方案相对于所述现有技术而言是非显而易见的，具有创造性。
TiPLaber小贴士
TTiPLaber认为，现今对“新序列”的创造性的判断标准随着现有技术水平的提高而提高。
可见很有必要在专利申请撰写前求助专业人员，以便对本领域现有技术进行较为全面的了解，从而在早期对“新序列发明”的创造性有一个较为合理实际的预期。
同时应尽量在说明书中记载相应的效果数据，以及凸显本专利申请的改造“非显而易见”的描述，以便进一步体现发明的创造性。
*以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。