Entresto在中国的前景被蒙上阴影
诺华的抗心衰药物Entresto(即LCZ696)于2015年先后登陆美国和欧洲市场，并于2016年在由美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)、美国心衰学会以及欧洲心脏病学会(ESC)发布的心力衰竭新指南中获得最高级别的I类推荐，被称为过去20年来“最振奋人心”的抗心衰药物。Entresto的活性成分为沙库巴曲缬沙坦钠，具体而言，其是由沙库巴曲和缬沙坦这两种“老药”以1:1的摩尔比结合而成的钠盐复合物晶体。
在心力衰竭领域，罕有新药问世，这一方面是由于慢性心衰的致病机制非常复杂，若要证明新药的有效性，需要进行大规模、长时间的临床试验，研发投入巨大。另一方面，若要取得商业回报，新药不仅要有效，还需要在临床效果上表现出优于标准疗法的显著临床优势，这无疑进一步增加了开发抗心衰新药的风险。一旦失败，研发方和投资方的损失将是巨大的。然而，正是由于开发抗心衰新药难度大、风险高，一旦取得突破，其霸主地位也将难以撼动。诺华一直对Entresto寄以厚望，并自2016年起针对Entresto开启了涉及全球50多个国家的庞大临床试验，致力于将Entresto打造成未来心衰治疗的金标准。
2017年7月26日，Entresto(在中国的商品名为诺欣妥)获得中国CFDA的批准，正式进入中国市场。诺欣妥获批后仅1个多月，诺华就快马加鞭地将第一批药品运往中国的14个主要城市，对诺欣妥将来在中国的前景满怀期待。
然而，随着保护Entresto的中国核心专利被宣告无效，诺欣妥的前景被蒙上了一层阴影。一旦失去专利保护，低价的仿制药进入市场只是时间问题，何况包括万邦、恒瑞、豪森、信立泰等一众中国药企早已行动起来了。
中国专利201110029600.7保护什么？
诺华主要拥有三个已授权的中国专利用于保护Entresto，分别为ZL200680001733.0，ZL201210191052.2和ZL201110029600.7。其中，ZL200680001733.0与ZL201210191052.2为同一族的母案和分案，均保护固体复合物及复合物晶体，目前的状态都是维持专利权有效，至2026年11月8日到期。
ZL201110029600.7是这次遭到挑战并被宣告全部无效的专利(简称本案专利)，其原本应在2023年1月16日届满失效。本案专利中范围最宽的权利要求1长这个样子：
可见，该权利要求范围较宽，涉及包含1)缬沙坦或其可药用盐以及2)沙库巴曲或其可药用盐的药物组合物，而且没有限定二者的存在形式或存在状态。换言之，任何形式的药物组合物，只要包含上述1)和2)的成分，基本上就会落在该权利要求的范围内。该专利一旦被无效，势必会使Entresto在中国的专利保护力度大幅下降。
中国专利201110029600.7因何被无效？
简单地说，这个专利被困在了“说明书公开不充分”(专利法第二十六条第三款)与“发明不具备创造性”(专利法第二十二条第三款)的陷阱中，并因此被宣告无效。
本案专利说明书中未记载表明发明技术效果的实验数据
首先，查阅本案专利的说明书后可知，其中只记载了若干制备实施例，对于寻求保护的“药物组合物”的技术效果，说明书中没有提供具体的实验数据，仅记载了“缬沙坦和NEP抑制剂的组合获得了比单独给予缬沙坦、ACE抑制剂或NEP抑制剂所获得的疗效更高的疗效”、“缬沙坦或其可药用盐和NEP抑制剂或其可药用盐的组合给药在更高百分比的接受治疗的患者中产生了显著疗效，即更高的响应率”、”所获得的结果表明本发明的组合具有意想不到的治疗作用“等结论。这一类结论，因为没有实验证据支持，常常被审查员或合议组称作“结论性断言”。
“说明书公开充分”与“发明具备创造性”的悖论怪圈
专利权人面临的第一个问题是：基于专利说明书公开的内容，本领域技术人员是否能够预期发明实现了所声称的技术效果？
当专利申请文件中没有记载证明发明具体技术效果的实验数据时，这个问题基本上变成了：基于公知常识等一般技术知识，本领域技术人员能否预期发明将实现所声称的技术效果？ 如果答案是否定的，则专利将因公开不充分而被无效。如果答案是肯定的，那么相当于专利权人承认了，基于公知常识等一般技术知识，本领域技术人员能够预期发明将实现所声称的技术效果，那么专利将因为不具备创造性而被无效。
可见，这会令专利权人陷入一个悖论的怪圈中。为了走出这个怪圈，专利权人提交了一些补充实验证据，来表明其确实获得了所声称的技术效果，而且这样的技术效果是基于现有技术无法预期的。在本案的无效决定中，合议组实际上否决了这个方案。合议组首先认为，没有实验数据支持的“结论性断言”不能被认为是本领域技术人员从原说明书中可获得的技术效果。在此基础上，合议组进一步认定，申请日后补交的实验证据，如果是为了证明原说明书中的“结论性断言”，将不能被接受。
因此，本案正是因为原说明书中没有记载两种药物活性成分“协同作用”的效果数据，而陷入了“说明书公开不充分”与“发明不具备创造性”的陷阱中，最终被全部无效。
复审委的无效决定意味着什么？
诺华是否还能挽救被无效的专利？
诺华如果对本案的无效决定不服，仍然可以在3个月内向北京知识产权法院提起行政诉讼。然而，如上文中所分析的，鉴于本案专利的说明书中并未记载体现发明具体效果(如两种药物成分协同作用)的实验数据，Dr. Zhang对诺华后续采取司法救济的前景感到并不乐观。
“宣告专利权无效“对潜在的侵权纠纷有何影响？
专利法第四十七条规定“宣告无效的专利权视为自始即不存在”。那么问题来了，专利无效的决定何时生效？换言之，如果诺华在3个月内提起行政诉讼，但该行政诉讼并未作出终审判决(此过程可长达2年)，此后假设仿制药获批并冒险上市，那么审理专利侵权纠纷的法院是不是能够依据当前的无效宣告决定直接驳回专利权人的诉讼请求？
《专利审查指南》(2010)在第四部分第三章第6.2节中规定“根据专利法第四十六条第一款的规定，专利复审委员会作出宣告专利权无效（包括全部无效和部分无效） 的审查决定后，当事人未在收到该审查决定之日起三个月内向人民法院起诉或者人民法院生效判决维持该审查决定的，由专利局予以登记和公告”。
可见，应当认为，只有当专利权人放弃起诉或者起诉后无效决定最终被维持时，该无效宣告决定才发生法律效力。这一点，在最高人民法院2009民申字第1573号裁定书中也得到了确认。在该裁定中，最高人民法院认为“专利法第四十七条第一款规定：‘宣告无效的专利权视为自始即不存在’。这里’宣告无效的专利权’应当是指专利复审委员会作出的发生法律效力的无效宣告请求审查决定所宣告无效的专利权。对于专利复审委员会作出宣告专利权无效的决定，如果当事人自收到通知之日起三个月期满仍未向人民法院起诉的，该决定即发生法律效力;如果当事人依法提起了行政诉讼，该决定只有被生效的行政裁判维持其合法有效后才能发生法律效力。本案中，涉案专利虽然被专利复审委员会第13590号无效宣告请求审查决定宣告全部无效，但专利权人已经针对该决定在法定期限内提起行政诉讼，北京市第一中级人民法院对此已经立案受理，该决定显然尚未发生法律效力。在此情况下，申请再审人向二审法院申请中止审理，二审法院以涉案专利已经被第13590号无效宣告请求审查决定宣告全部无效为由直接判决驳回申请再审人的全部诉讼请求，属于适用法律错误”。
然而，在司法实践层面，近来的情况似乎发生了一些变化。例如，最高人民法院在2016民申字第633号裁定书中指出，“为尽可能缓解审理周期较长的负面影响，权利人在专利侵权诉讼中主张的权利要求被专利复审委员会宣告无效的，审理侵犯专利权纠纷案件的人民法院是可以裁定驳回权利人基于该无效权利要求的起诉的。但是否裁定驳回起诉，应当根据具体案情决定“。并且还指出，二审法院考虑到涉案专利在无效决定作出后，尚需要进行司法审查，涉案专利的确权程序较长，同时也考虑到专利确权行政诉讼改变专利复审委员会决定的比例较低，二审法院在专利复审委员会作出宣告专利权无效的决定后裁定“驳回起诉”并无明显不当。
可见，专利一旦在复审委的环节被宣告无效，即使专利权人不服而继续提起行政诉讼，在之后的侵权诉讼中，专利权人的诉讼请求还是很有可能被法院直接驳回的。因此，专利权人和仿制药厂家在复审委的战斗今后估计会发挥越来越重要的作用。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。