利妥昔单抗在中国的前景变数增大

IDEC制药在1991年研发了结合CD20的人鼠嵌合单克隆抗体（嵌合抗体IDEC-C2B8，又名rituximab，即利妥昔单抗）。随后IDEC与Genentech达成协议，共同将其进一步开发和商业化。利妥昔单抗（商品名Rituxan^®；即美罗华^®）于1997年经FDA批准在美国上市。2003年IDEC与Biogen合并；2009年Genentech被罗氏收购，Biogen和罗氏也因此与利妥昔单抗密切相关。

作为中国目前唯一获批上市的CD20单克隆抗体，第一代CD20单克隆抗体美罗华的市场表现非常优异，可称为重磅药物。与此同时，大量的中国本土生物医药企业（如复宏汉霖、海正制药、信达生物、华兰生物、嘉和生物、苏州金盟等）也在积极研发CD20单克隆抗体，这一领域的竞争将日益激烈，可谓是群强环伺的局面。

在保护利妥昔单抗的核心专利ZL200610090084.8和ZL200610090082.9均已届满失效、适应症专利之一ZL00811372.6被部分无效的情况下，此时利妥昔单抗的又一适应症专利ZL99814329.4被部分无效，无疑让利妥昔单抗在中国的竞争格局变数进一步增大。

随着专利ZL99814329.4被部分无效，目前仍有效的利妥昔抗体适应症相关专利还包括：

ZL200510062687.2（保护联合化疗治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤的制药用途）；

ZL200510004368.6（保护慢性淋巴细胞白血病的制药用途）；

和ZL20071185086.X（保护和氨甲喋呤联合治疗类风湿性关节炎的制药用途）。

它们是否也会受到竞争者的挑战？

中国专利ZL 99814329.4被部分无效

ZL99814329.4（“使用抗CD20嵌合抗体治疗循环肿瘤细胞相关的血液恶性肿瘤”，专利权人目前显示为生物基因公司）是这次遭到挑战并被宣告部分无效的专利(简称本案专利)，其原本应在2019年11月9日届满失效。此次被无效的权利要求为1、4-7、9和12。这些权利要求具体分别为：

1.抗CD20抗体在制备用于治疗与大量的循环肿瘤细胞数相关的血液恶性肿瘤的药物中的应用。

4.权利要求1的应用，其中所述抗体是嵌合、人源化或人抗CD20抗体。

5.权利要求1的应用，其中所述药物以0.1-30mg/kg的剂量施用。

6.权利要求5的应用，其中所述剂量每周施用，持续大约2-10周。

7.权利要求1的应用，其中所述抗体是rituximab。

9.权利要求1的应用，其中所述药物以每周375mg/Kg剂量灌注，共施用4周。

12.抗CD20抗体在制备用于治疗对化疗顽固的与大量的循环肿瘤细胞相关的血液恶性肿瘤的药物中的应用。

可见权利要求1和12均为瑞士型权利要求，其为CD20抗体在制备治疗特定肿瘤适应症中的用途。

本案专利主要因缺乏“新颖性”（专利法第二十二条第二款）而被宣告部分无效。无效请求人提供了证据2（Coiffier等，Blood，第92卷第6期，第1927-1932页）：证据2记载了利妥昔单抗治疗复发或难治性侵袭性淋巴瘤患者的II期临床研究，具体表明了利妥昔单抗疗法对中度或高度的非何杰金淋巴瘤（NHL）、弥散性大B细胞淋巴瘤（DLCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）患者具有显著的抗淋巴瘤活性。

对此，复审委认为，证据2记载的内容表明抗CD20抗体对更具侵袭性的血液恶性肿瘤DLCL和MCL患者具有显著的抗肿瘤活性。证据2也明确评价了抗CD20抗体治疗所靶向的患者血液循环中CD20⁺B细胞数量在治疗前后的变化，由此可见证据2实质上公开了抗CD20抗体在制备用于治疗与异常数量的具体循环肿瘤细胞CD20⁺B细胞相关的血液恶性肿瘤的药物中的应用。

这样看来，

1.权利要求1和证据2之间还存在的区别，仅在于权利要求1还限定了“与大量的循环肿瘤细胞相关”。但是，一方面“大量”在本领域中并没有公认的、确定的含义；另一方面，虽然本案专利的说明书中记载了关于血液中细胞计数的内容，然而不同实施例测定的细胞类型与细胞计数标准又不相同，因此本案专利仍然没有确定此“大量”究竟为何数量。可见权利要求1和证据2所针对的适应症完全无法区分。换言之，权利要求1相对于证据2不具备新颖性。

2.同理，权利要求12和权利要求1的区别在于权利要求12进一步限定了所述血液恶性肿瘤对化疗顽固。而证据2的摘要已经公开抗CD20抗体施用的具体患者是难治或复发的，因此权利要求12仍不具备新颖性。

3.与此同时，权利要求4-7、9进一步限定了权利要求1中所述抗体的具体类型、所述药物的施用剂量和时间间隔，然而这些特征均没有与制药方法有直接、必然的联系，因此对保护新医药用途的瑞士型权利要求没有真正的限定作用，也不具备新颖性 。

目前还维持有效的权利要求2-3、8、10-11主要的技术方案则包括对权利要求1中恶性肿瘤的进一步限定、权利要求1中的药物与其他治疗方法（如细胞因子、化疗）一起使用，并对细胞因子和化疗的种类进行了具体限定。

判断瑞士型权利要求的新颖性的标准

本案专利被部分无效的结果从一定程度上可以反映出近期复审委判断瑞士型权利要求的新颖性的标准。

一方面，对于给药特征，即仅体现在用药行为而非制药用途中的技术特征（包括给药对象、给药剂量、给药途径、剂量、时间间隔、时间频次等），对权利要求请求保护的制药用途方法本身不具有限定作用。该标准与之前针对ZL99812498.2无效决定和最高院判决书（卡比斯特案）中的观点一脉相承，可见已经成为判断瑞士型权利要求新颖性的惯常标准。

另一方面，对于针对适应症本身的限定特征，如果所述限定并没有限定出与现有技术相区分的不同适应症，并且所属技术领域人员根据所述限定也无法将两者所针对的适应症相区分（如本案专利中采用特定血液细胞指征），则该限定特征仍不能使该瑞士型权利要求具备新颖性。

也就是说，瑞士型权利要求的新颖性还是需要确切、踏实地落在制药用途和适应症上。

这对于专利申请时撰写申请文件来说，既需要对现有技术检索进一步全面明确，又需要用合适、准确的语言对适应症进行“有区分力”的限定。需要说明的是，本案专利公开文本的权利要求1中并没有关于“大量的”限定，可见专利权人在争取授权的过程中对权利要求1进行了进一步限定，然而事实证明这个限定并没有起到真正预期的作用。由此可见，本案专利的无效决定也对专利申请文件的撰写中，针对适应症的准确限定提出了相应的要求。

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