苏金单抗治疗银屑病效果显著
Cosentyx® (活性成分：Secukinumab，苏金单抗)是一种全人源IgG1单克隆抗体，可选择性结合白介素-17A (IL-17A)。IL-17A是一种促炎细胞因子，主要由辅助性T细胞17 (Th17)产生，与IL-17受体结合后诱导促炎症反应，其高表达水平与一些如银屑病等自身免疫疾病密切相关。Secukinumab通过抑制IL-17A与其受体的相互作用从而抑制其在自身免疫疾病中引发炎症反应的能力。
风湿类疾病是一类慢性炎症性疾病，包括银屑病、银屑病关节炎(PsA)和强直性脊柱炎(AS)等。在secukinumab出现以前，非甾体类抗炎药以及甲氨蝶呤 (MTX)通常用于减轻风湿性疾病的疼痛和炎症。靶向免疫系统中的特定细胞因子或细胞的生物制剂是一类相对较新的治疗方法，比如TNFα抑制剂等。
Secukinumab作为一种具有新作用机制的生物制剂，改变了银屑病等风湿类疾病的治疗史。
上世纪90年代初，科学家们先后克隆得到了IL-17A (之前称为CTLA-8)和其受体IL-17A受体，90年代末期，人们发现类风湿性关节炎 (RA)患者的滑膜组织中IL-17的表达水平升高。2001年，在RA动物模型中证明IL-17可以作为风湿类疾病的治疗靶点。
因此，人们开发了作用于IL-17通路的抑制剂，secukinumab便是其中之一。在一项比较secukinumab和ustekinumab (靶向IL-12/IL-13)治疗斑块状银屑病的头对头三期临床试验中，secukinumab在第12周PASI 75/90/100反应效果优于ustekinumab (PASI：一种评价银屑病严重程度的指数)。
Secukinumab改变了银屑病治疗成功的门槛，EMA目前定义PASI评分改善90 % (即为PASI 90)为银屑病治疗成功的阈值。此前，PASI 90被认为是一个非常严格的治疗标准，只有约20 %接受etanercept (Enbrel®)治疗的患者能够达到PASI 90的反应，约40 %接受infliximab (Remicade®)、adalimumab (Humira®)和ustekinumab (Stelara®)治疗的患者能够达到PASI 90的反应，而接受secukinumab治疗的受试者大多数都能达到PASI 90的反应。Secukinumab主要通过细胞内分解代谢，因此具有肾损伤和肝损伤的患者不会影响其代谢过程。
已有研究证实银屑病斑块中IL-17A的水平升高，银屑病关节炎(PsA)和强直性脊柱炎(AS)患者的血液中产生IL-17A的淋巴细胞和先天性免疫细胞的数量增加以及IL-17A的水平增加。
2015年，FDA批准secukinumab用于治疗斑块型银屑病，接着2016年又批准其用于治疗强直性脊柱炎 (AS)和银屑病关节炎 (PsA)，以商品名Cosentyx®上市销售，成为首个获批的靶向IL-17的生物制剂。给药方式为皮下注射，剂型分为注射笔、预充式注射器或需医护人员注射使用的冻干粉。目前，Cosentyx®已在全球80个以上国家获批用于治疗银屑病，包括欧盟、日本、瑞士、澳大利亚、美国和加拿大等，在超过70个国家和地区获批用于治疗强直性脊柱炎(AS)和银屑病关节炎(PsA)。
上市次年，Cosentyx®的全球销量就已经超过了11亿美元，跨入重磅药行列。2017年，Cosentyx®的全球销量增长了84 %，达到了21亿美元，成为诺华最为吸金的明星药之一。
临床结果显示，Cosentyx®不仅在治疗银屑病的疗效上优于Enbrel®和Stelara®，还可以为患者提供快速且持续的疗效 (持续五年的高响应率)。目前还在进行与adalimumab治疗强直性脊柱炎(AS)和银屑病关节炎(PsA)的头对头三期临床试验。对于中国市场，诺华正在进行银屑病和强直性脊柱炎 (AS)的三期临床试验。
保护secukinumab的专利
保护活性成分相关专利
2005年，诺华递交了保护secukinumab活性成分的专利并获得了授权 (US7807155B2)，US7807155B2的独立权利要求分别以抗体的重链可变区、轻链可变区、重链和轻链可变区或者重链和轻链的CDR区等序列信息对抗体的结构进行限定，比如权利要求3保护：
“A purified IL-17 binding molecule comprising a heavy chain variable domain comprising SEQ ID NO:8 and a light chain variable domain comprising SEQ ID NO:10.”
其中，SEQ ID NO 8和10分别对应secukinumab的重链和轻链可变区。早在上世纪90年代初，克隆得到IL-17A (之前称为CTLA-8)的科学家们已经为IL-17A以及靶向IL-17A的抗体递交了专利保护 (比如：WO1995018826A2)，因此诺华递交的保护secukinumab的专利都是以具体序列对抗体进行限定。同族的中国专利也获得了授权 (CN101001645B)。
诺华接连递交了一系列以US7807155B2为母案的分案或延续案，从不同角度对抗体活性成分进行保护，比如：US8617552B2保护编码抗体重链和/或轻链 (可变区)的核酸序列。
处于审查阶段的US20170355762A1，以抗体的制备过程对抗体进行限定，权利要求1涉及：
“A monoclonal antibody to human Interleukin-17 (IL-17) or antigen binding fragment thereof, produced by a process comprising:
culturing a recombinant host cell comprising: i) a nucleic acid that encodes an antibody heavy chain variable domain (VH) comprising, in sequence…; and ii) a nucleic acid that encodes an antibody light chain variable domain (VL) comprising, in sequence…, under conditions sufficient to express the IL-17 antibody or antigen binding fragment thereof; and
recovering the IL-17 antibody or antigen binding fragment thereof from the host cell culture.”
US20170355762A1通过限定宿主细胞的核酸序列对抗体结构进行限定。
保护抗体活性成分这一专利家族的保护期预计至2025年以后。
保护治疗用途/方法的专利
2011年，诺华递交了保护使用IL-17抗体治疗银屑病的专利申请并获得了授权 (US9717791B2)，权利要求1保护：
“A method of treating psoriasis, comprising subcutaneously administering to a patient in need thereof about 150 mg-about 300 mg of an IL-17 antibody weekly during week 0, 1, 2, 3, and 4, and then monthly thereafter, wherein the IL-17 antibody comprises…”
US9717791B2限定了抗体的给药的方式 (皮下注射)、剂量 (150 mg~300 mg)以及频率 (前五次每周一次，此后每月一次)，并限定了抗体的序列，涵盖secukinumab。此外，权利要求中限定的给药信息同FDA批准的说明书中的给药信息一致。同族的中国专利仍处于审查阶段 (CN107029234A)。
类似的，诺华还获得了保护使用IL-17抗体治疗强直性脊柱炎(AS)的专利保护 (US9744234B2)，涉及治疗银屑病关节炎(PsA)的专利申请还处在审查阶段 (比如：US20180008706A1)。这些保护治疗方法的专利将至2030年后到期。
除了FDA已经获批的适应症，诺华还获得了使用IL-17抗体治疗多发性骨髓瘤 (multiple myeloma)的专利保护 (US8012477B2)。
此外，诺华还递交了保护抗体液体制剂的专利申请，对应于注射笔和预充式注射器的抗体制剂，但并不保护冻干制剂，目前仍处于审查阶段 (比如：US20170368174A1和CN107257692A)，若获得授权保护期将至2035年。
IL类拮抗剂将引发新的研发热潮
鉴于出人意料的疗效，Cosentyx®被称之为新一代治疗银屑病的良药，结合我们研究过的治疗风湿类疾病的其它IL类拮抗剂，比如Actemra® (tocilizumab，靶向IL-6R)和Stelara® (ustekinumab，靶向IL-12/IL-23)，发现它们各自都具有擅长的疾病类型，这不仅弥补了TNF拮抗剂的不足，有些在疗效上也胜于TNF拮抗剂。毫无疑问，IL类拮抗剂将成为下一波的研发热潮，而发掘其各自的治疗优势则是一个可能的切入点。
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