“舒尼替尼”（商品名：Sutent）是一种新型的口服多靶点抗肿瘤药物，其于2006年获得美国和欧洲批准，广泛用于肾癌的一线治疗，并于2008年在中国上市，截至目前，已获全球100多个国家批准。

2019年，涉及该产品的核心化合物专利在被提起无效后，国家知识产权局作出的第42407号无效宣告请求审查决定维持该专利权有效，该案也作为典型案例入选当年度专利复审无效十大案件。我们将针对其中涉及的化合物新颖性问题做一些梳理探究，以期能够对于将来化合物新颖性检索、研发立项等有所助益。

案件概况

本案涉及专利号为01807269.0、名称为“吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂”的发明专利（以下简称本专利），申请日为2001年02月15日，授权公告日为2007年08月01日。该专利授权的权利要求1公开了如下通式的化合物：

无效请求人主张

证据3（WO99/61422A1）公开了通式（1）的化合物，并且其可以由通式结构2表示的羟基吲哚原料和通式结构3表示的醛原料进行反应得到，其中符合结构2的原料列举了5-氟羟基吲哚，符合结构3的原料列举了5-甲酰基-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺，本领域技术人员无需借助实际验证即可确认将二者反应后即可得到具体化合物“二甲基叔尼替尼”，该化合物落在本专利通式范围内，破坏了其新颖性；

证据6（US60/116106）是证据3的优先权文件，其也公开了上述内容，并且据6中式2原料举例的只有4个具体原料，式3原料仅有3个具体原料，这意味着在此基础上合成的化合物库仅有12个具体化合物，而“二甲基叔尼替尼”为其中之一。

专利权人认为

证据3或证据6的实施例都没有具体合成“二甲基叔尼替尼”，没有实际公开每一个列举的羟基吲哚与每一个列举的醛反应所形成的每一个具体的3-吡咯烷基-2-吲哚满酮化合物，因此没有具体公开所述化合物。

合议组认为

本案争议焦点在于：现有技术是否具体公开了“二甲基叔尼替尼”这一化合物。

证据3公开了由式2所示的羟基吲哚原料与式3所示的醛原料合成通式（1）所示的3-吡咯烷基-2-吲哚满酮化合物的方法，以及41个式2所示原料（包括5-氟羟基吲哚），和3个式3所示原料（包括5-甲酰基-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺）的具体实例，并从中选择了部分式2化合物和式3化合物合成了64个式（1）化合物。

然而，所述64个化合物的合成没有使用上述提及的式3化合物“5-甲酰基-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺”作为原料；文中没有涉及“二甲基叔尼替尼”合成的实施例，也没有出现“二甲基叔尼替尼”化合物的结构及其结构确认信息。

并且，证据3特别强调了通式（1）化合物的吡咯部分上必须用一个或多个本身被至少一个极性基团取代的烃链来取代，而本专利保护的化合物的结构是在吡咯部分上直接与酰胺基这一极性基团相连再进一步连接烃链，进一步说明证据3所关注的目标化合物并非吡咯环上直接连接酰胺基的“二甲基叔尼替尼”。

因此，证据3中“5-甲酰基-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺”仅仅是作为式3所示原料的列举，属于对合成方法的一般性描述范畴，**不能表明进一步将每一个式2化合物和式3化合物所涉及的具体原料均用于合成了最终的通式（1）范围内的某个具体产物。

此外，证据3也没有公开该化合物的化学名称、结构式和/或生物活性数据和结构确认数据。基于以上理由，证据3实际并未公开“二甲基叔尼替尼”。

同时，证据6与证据3的差异主要在于证据6所列举的具体原料的数量要少于证据3，但这种的数量减少并不能改变所属领域技术人员对于化合物具体公开的认识，因此不能认为证据6公开的上述信息就意味着其具体公开了由上述原料两两组合形成了12个具体化合物，即证据6也没有公开化合物“二甲基叔尼替尼”。

关于新颖性判定

我国《专利审查指南》规定了：专利申请要求保护一种化合物的，如果在一份对比文件里已经提到该化合物，即推定该化合物不具备新颖性。这里所谓“提到”的含义是：明确定义或者说明了该化合物的化学名称、分子（或结构式）、理化参数或制备方法（包括原料）。

本案新颖性审查的关键就在于何种情况属于“提到该化合物”。通过对证据3的分析可知，该问题包含了如下2个层面：1）是否直接公开了该化合物的化学名称、结构式和/或生物活性数据和结构确认数据；2）依据公开的原料、一般合成方法来推断合成目标化合物是否是“明确说明了制备方法（包括原料）”，以及推断出的化合物能否表明实际公开了该化合物。

上述两点中，第1）点是容易判断的，第2）点则是本案重点分析的内容。其中，对于证据3公开的41个式2原料和3个式3原料，以及利用这两类原料合成通式化合物（1）的一般方法，请求人与合议组的认识是一致的。

然而，对于请求人依据公开的这些信息而从41个式2原料和3个式3原料中选择两个具体原料化合物（即5-氟羟基吲哚和5-甲酰基-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺）推导合成出“二甲基叔尼替尼”，并由此提出证据3公开了二甲基叔尼替尼的主张，合议组却没有认可。

至此我们可以知道，对于某种具体化合物来说，如果对比文件仅仅公开了其合成原料以及利用该类原料进行合成反应的一般方法，而没有记载实际的以该原料合成所述具体化合物的实施例，是不属于“明确说明了制备方法（包括原料）”的情形的，同时，即使能够通过记载的合成原料推断其合成产物为所述具体的化合物，也不构成对该具体化合物的公开。

此外，结合对于证据6的分析也可进一步了解，本案新颖性的判定的实质在于没有记载实际的合成所述具体化合物的实施例。证据6中虽然原料的种类更少，不同原料进行合成反应的组合更少（只有12种），看起来使推断得到所述具体化合物变得更加显而易见，然而这并没有触及前述实质问题，也就不会影响判定结果了。

#结语

综合以上所述，在现阶段化合物新颖性的审查中，现有技术是否直接公开了化合物本身的信息仍是判定的关键。本案的无效决定结果启示我们，在研发立项或者提出新化合物专利申请的过程中，如果现有技术已披露了某种化合物的合成原料，并且给出了利用这些原料进行合成反应以获得该化合物的方法依据，但是没有具体涉及到该化合物本身，其仍可以是有新颖性的。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。