靶向PCSK9的RNAi药物—inclisiran
RNAi药物inclisiran
Inclisiran是由Alnylam与MDCO联合开发的降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的创新RNAi疗法，是一种siRNA-GalNAc形式的长效RNAi药物。
其开发是使用Alnylam的ESC-GalNAc（Enhanced Stabilization Chemistry-GalNAc）平台技术，将靶向PCSK9的双链siRNA与GalNAc(N-acetylgalactosamine)偶联。其中，GalNAc是肝细胞上表达的去唾液酸糖蛋白受体 (asialoglycoprotein receptor,ASGPR)的高效配体。
这种siRNA-GalNAc的结构形式不仅提高了靶向PCSK9 siRNA分子的稳定性，而且GalNAc与ASGPR结合能够实现siRNA分子向肝脏的特异性递送。
Inclisiran的给药方式为皮下注射，每年注射两次即可有效地降低血液循环中LDL-C的水平，达到降低血脂的效果，操作起来更加简单，在患者依从性方面有着独一无二的治疗优势。
目前，MDCO正在准备inclisiran的上市申请，如能顺利获批上市，其有望成为重磅炸弹药物。
Inclisiran的作用机制
Inclisiran的作用靶点是PCSK9，后者主要由肝脏表达并分泌到血液中，能够与LDL-C竞争性结合肝细胞上LDL受体（LDLR），形成PCSK9-LDLR复合体，而后被肝细胞内溶酶体酶降解，导致肝细胞表面的LDL-R的数量减少。
血浆中LDL-C主要通过肝脏LDLR介导的内吞过程清除，PCSK9能够介导LDLR的降解，因此会升高血浆中LDL-C的水平。
施用inclisiran后，进入肝细胞内的siRNA靶向降解PCSK9的mRNA，降低PCSK9的表达水平，减少LDLR的降解，从而降低LDL-C的水平，实现降脂的治疗目的。
围绕inclisiran的专利保护
Inclisiran这一RNAi降脂疗法的开发得益于MDCO和Alnylam在2013年签订的许可合作协议：Alnylam授予MDCO独家的全球许可，以开发、生产和商业化包括inclisiran在内的靶向PCSK9基因的RNAi疗法，用于高胆固醇血症和其它人类疾病的治疗。
涉及PCSK9的RNAi疗法的专利保护
根据该合作协议，MDCO也获得了Alnylam相关专利申请的独占许可，这些专利申请主要涵盖靶向PCSK9的RNAi疗法及其用于治疗高胆固醇等。
比如Alnylam递交的涉及siRNA-GalNAc的专利家族，其中US9370582B2的权利要求1保护一种修饰的靶向PCSK9寡核酸的结构通式：
限定了LG是一种配体，保护范围相对比较宽泛。
涉及inclisiran的专利保护
不仅如此，MDCO还获得了Alnylam针对inclisiran递交的专利申请，比如于2018年11月获得授权的美国专利US10125369B2。
US10125369B2
US10125369B2的权利要求1保护一种抑制PCSK9的双链RNAi分子，其中RNAi分子的每条链由14至30个核苷酸组成，限定了RNAi的formula及一些位点的修饰，
并且限定了RNAi分子的有义链通过二价或三价的linker与至少一个GalNAc衍生物偶联，其保护范围涵盖inclisiran。
除保护了inclisiran的活性成分外，US10125369B2的其它权利要求也涵盖了inclisiran治疗由PCSK9表达异常引起的高胆固醇血症的用途及给药方法，在不考虑专利期延长的条件下，该专利预计于2034年到期。
CN104854242B
与US10125369B2同族的中国专利申请也已获得授权，授权公告号为CN104854242B，权利要求1保护一种抑制PCSK9的双链RNAi剂，限定了RNAi分子反义链和有义链的核苷酸序列，并且限定了该有义链与至少一个配体缀合。
CN104854242B的权利要求13限定了使用所述的双链RNAi剂制备用于治疗由PCSK9表达介导的失调的药物的用途，权利要求14进一步限定了该失调是高胆固醇血症、RNAi剂的给予剂量和/或RNAi剂是皮下或静脉给予。
比较CN104854242B与其美国同族US10125369B2的权利要求，可知其具有不同的保护范围。这反映了中美专利审查基准的差异，也说明针对同一发明创造，各国取得的专利权相互独立。
此后，以CN104854242B为基础，Alnylam递交了其分案申请CN108220295A。
CN108220295A的权利要求1为：
请求保护一种抑制PCSK9的双链RNAi剂，限定了RNAi由式（Ⅲ）表示。由此可见，Alnylam希望通过分案申请的方式争取一个相对较大的保护范围。
目前CN108220295A仍处于审查阶段，尚未获得授权。
结语
RNAi技术可特异性地降低或沉默致病基因的表达，极大地拓展了可开发的药物靶点，在多种疾病的治疗方面表现出广阔的应用潜力。
而且在2018年，FDA先后批准了eteplirsen和nusinersen这两个小核酸药物，重燃了市场对小核酸药物的信心。
但这两款药物的作用机理是改变RNA的剪切而非是利用RNAi的功能，inclisiran是一款RNAi药物。如果其能够顺利获批上市，则表明监管机构对RNAi疗法的认可，这可能掀起新一轮RNAi药物研发的热潮。
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