YEDA的单克隆抗体专利

首先，要介绍一下本次专利诉讼的主角：YEDA所有的美国专利US 6090923（以下简称923专利）。923专利主要保护一种可以结合特定人细胞毒素的单克隆抗体。具体来说，其权利要求1为：

1.A monoclonal antibody which specifically binds a human cytotoxin having a molecular being obtainable from stimulated human monocytes, said cytotoxin being further characterized by exhibiting a cytotoxic effect on cycloheximide-sensitized SV-80 cells and by being obtainable in a state of enhanced purity by adsorption of the cytotoxin from an impure preparation onto controlled pore glass beads, and subsequent desorption of the cytotoxin in a state of enhanced purity.

TiPLab磨杵君尝试翻译一下这条权利要求：

1.单克隆抗体，其特异性结合通过聚丙烯酰胺凝胶电泳测定的、分子量约为17,500的人细胞毒素，所述细胞毒素从受刺激的人单核细胞获得，所述细胞毒素对放线菌酮致敏的SV-80细胞显示细胞毒性，且纯度提高的所述细胞毒素可通过从不纯的制剂中吸附至受控的多孔玻璃珠再进行解吸而得到。

Cimzia^®落入了YEDA专利的保护范围吗？

Cimzia^®是UCB销售的一款重磅生物药，可用于治疗克罗恩氏病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。Cimzia^®的活性成分Certolizumab pegol由靶向TNFα的人源化抗体Fab片段与聚乙二醇(PEG)缀合而成。该Fab片段由鼠互补决定区(CDR)和人框架区(FR)构成，并将人FR区中的一些氨基酸残基回复突变为鼠FR区的氨基酸残基，以提高对抗原的亲和力。

YEDA认为UCB的Cimzia^®侵犯了其923专利，具体而言，YEDA认为923专利中的“单克隆抗体”能够被解释为涵盖“嵌合抗体”及“人源化抗体”。UCB一方不认可这种解释方式，双方相持不下。

可见，该专利诉讼的焦点集中在923专利的权利要求1是否覆盖嵌合抗体和人源化抗体片段，这就涉及到权利要求1的范围究竟应该如何解释的问题上。

923专利的权利要求1到底怎么解释？

当权利要求中的术语需要解释时，法院可以参考两个来源来确定它的含义，即内在证据和外在证据：

内在证据包括权利要求的语句本身、专利文件的说明书和附图，以及专利的审查历史；

外在证据是内在证据以外的证据，如字典、本领域教科书以及专家的证词。

通常，专利权利要求中的术语可以被解释为常规和习惯性含义，除非专利文件中记载了特定的含义。因此，法院在解释权利要求中术语的含义时，会优先将内部证据作为解释的依据，再考虑外部证据。判例VitronicsCorp.v.Conceptronic, Inc.,90F.3d1576(Fed.Cir.1996) 明确了这一规则。

TiPLab磨杵君和大家一起回顾一下当年923专利审查历史：

最初，YEDA认为“单克隆抗体”应该涵盖嵌合的单克隆抗体。YEDA是这样陈述的：“我们不认为单克隆抗体只能被解释为源自原始的杂交瘤细胞，这个术语还应包括由基因工程改造的细胞系所产生的嵌合单克隆抗体；申请人对保护抗细胞毒素小鼠单克隆抗体的嵌合抗体特别感兴趣”。

同时，为了佐证自己的观点，YEDA还提交了一些公开日在923专利优先权日之前的，描述小鼠-人嵌合抗体的文献。

此外，YEDA还在审查过程中新增加了权利要求45-48，这些权利要求涉及各种嵌合抗体（“大鼠、仓鼠和人抗体及其嵌合抗体”）。

然而，审查员无情地驳回了这些权利要求，因为它们增加了原申请文件中没有的新内容（new matter）。为了尽快获得授权，YEDA忍痛删除了这些添加的权利要求。

最终，授权的权利要求1中并没有提及和引用嵌合抗体，也没有提及人源化抗体片段。

现在923专利的权利要求1是否还覆盖嵌合抗体呢？

阶段1

对此，弗吉尼亚东区地方法院认为不覆盖。地方法院认为，在审查历史中，YEDA和审查员都没有把术语“单克隆抗体”理解为包括嵌合抗体和人源化抗体（或其片段），并且YEDA不能获得自己在审查过程中放弃的请求保护的范围（即禁止反言：在民事诉讼中是指当事人不能为利己而作出否定自己先前言辞的言论）。可见根据说明书中披露的内容和审查历史，单克隆抗体并不覆盖嵌合抗体和人源化抗体（或其片段）。

按照地方法院的这种解释，Cimzia^®不会被认为侵权，UCB对这个结果很满意，然而YEDA不服，开始了上诉之路。YEDA认为，在923专利的审查历史中，并没有关于授权的权利要求1中的争辩，因此谈不上什么“禁止反言”。

阶段2

官司于是打到了联邦巡回上诉法院（CAFC）。

CAFC对本案进行了马克曼听证会（Markman Hearing)，该听证会是美国专利侵权诉讼中的一个程序，即在开庭前进行对权利要求中关键术语的含义进行解释。

在该听证会上，UCB重申，923专利只披露了小鼠单克隆抗体，且审查历史排除了嵌合抗体和人源化抗体（或其片段）。YEDA则坚称嵌合抗体在923专利的优先权日之前就是本领域的现有技术，专利申请文件也没有必要具体提及权利要求中的每个实施方式。

CAFC认为，在对权利要求中较概括（generic）的术语进行解释时，说明书记载的内容、审查历史中的审查意见通知书和答复意见，都应予以参考，并列举了判例Advance Transformer Co. v. Levinson, 837 F.2d 1081, 1083 (Fed. Cir. 1988)。如果在审查过程中，申请人请求的权利要求范围被审查员驳回后也被申请人放弃了，那么申请人不能在授权后再得到该保护范围。

因此，基于“禁止反言”的原则，CAFC认为YEDA不能将923专利中的“单克隆抗体”解释为包含嵌合抗体和人源化抗体（或其片段）。

因此CAFC维持了地方法院的原判，Cimzia^®不侵犯YEDA的923专利。

抗体专利申请时权利要求中术语怎么写？

经过CAFC的判决，Cimzia^®顺利规避了YEDA的923专利，923专利没有发挥出YEDA预期的防范竞争对手的作用，很是遗憾。

本案也是关于抗体专利权利要求术语解释的又一典型案例，TiPLab磨杵君觉得该案件涉及的关键点也类似于中国的审查实践，对我们进行抗体专利申请很有借鉴意义：

一方面，在申请文本中，需要对权利要求中关键的术语进行适度详尽的定义，“内部证据”的证明力总是更胜一筹的；不过术语解释到什么程度，对于这个概念中的具体下位种类究竟是“点到为止”还是“事无巨细”，仍需要有经验的代理人酌情处理。

另一方面，在审查过程中，说出的话真是“覆水难收”，禁止反言原则很容易会给自己套上无谓的枷锁，还需审慎对待。

*以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。