重磅药俱乐部
“潜力派”止痛单抗tanezumab
TiPLab 木桃
2018-08-03

近日，辉瑞和礼来的非阿片类止痛单抗tanezumab在一项治疗骨关节炎疼痛的3期临床试验中的结果振奋人心，tanezumab有望使广大疼痛患者摆脱阿片类镇痛药，预计其获批后将很快加入重磅炸弹的阵营。

有望成为首款获批的止痛单抗tanezumab

近年来，阿片类镇痛药(Opioids)的成瘾和滥用问题备受关注，阿片类药物通过作用于中枢神经系统而缓解疼痛，过量使用会导致成瘾。仅美国目前就有大约1150万人滥用阿片类药物。因此，对非阿片类止痛药的需求十分迫切。

巨大的市场潜力吸引众多制药企业加入到止痛药的研发中。其中，神经生长因子 (Nerve growth factor，NGF)是介导急性和慢性疼痛的关键调节因子，靶向NGF的抗体类药物不需要穿过血脑屏障，具有全新的作用机制，有望使疼痛患者摆脱成瘾。

在抗NGF抗体中，tanezumab的研发进展最为迅速

Tanezumab (RN624)是一种人源化IgG2单抗，能够特异性靶向NGF，通过阻断NGF与其受体 (TrkA和p75)的结合来减轻疼痛。

Tanezumab最初由Rinat Neuroscience (Genentech拆分出来的公司)开发而成，成立于2001年，总部位于加州帕洛阿尔托 (Palo Alto，California)，是开发基于神经科学治疗性蛋白疗法方面的先驱。

2006年，Pfizer以接近5亿美金的价格收购了Rinat。

2013年，Pfizer与Lilly达成了合作，共同对tanezumab进行开发和商业化。

2018年7月18日，一项使用皮下注射tanezumab用于治疗骨关节炎(Osteoarthritis，OA)疼痛的临床3期试验达到了所有3项试验终点。初步安全性数据显示，tanezumab耐受良好，约1%的患者因不良事件而停止治疗。而此前，FDA曾因副作用问题两次叫停了tanezumab的临床试验进程，后来通过调整给药剂量显著改善了安全性问题。

目前，已有多个NGF抑制剂的研发项目因安全性问题而被搁置，除Pfizer和Lilly之外，仅剩下Regeneron和Amgen未放弃，不过这两款候选产品的现状似乎也不容乐观。今年五月，Regeneron的NGF抑制剂fasinumab因安全性问题停止了治疗OA疼痛高剂量组的临床试验。安全性问题可能是NGF抑制剂面临的一大障碍。

Tanezumab取得的临床3期试验结果是NGF抑制剂领域的里程碑事件，预计未来两年，Pfizer与Lilly将会递交tanezumab的BLA上市申请，上市后将为其带来丰厚的市场回报。

除了骨关节炎疼痛外，Pfizer和Lilly还在研究tanezumab在治疗慢性腰痛(Chronic low back pain，CLBP)和由骨转移引起癌症疼痛方面的应用。2017年6月，FDA授予tanezumab用于治疗OA疼痛和CLBP的快速通道认定 (Fast Track designation)，成为第一个获得Fast Track的NGF抑制剂。

围绕tanezumab的专利申请

Genentech一向以强势的知识产权保护策略著称，tanezumab最早诞生于Genentech，可以预见围绕tanezumab的专利申请将为竞争对手筑起一道围墙。

早期Genentech递交的专利申请

NGF最初由Genentech于1983年克隆得到，Genentech递交了多个请求保护NGF多肽的专利申请，其中US8557768B1于2013年获得授权，考虑到其申请日为1995年以前，保护期将至2030年。

Genentech还获得了保护使用抗人NGF抗体控制疼痛、热痛觉过敏和气道高反应性的方法专利 (US7727527B2)，对抗体和适应症的限定都比较宽泛。

之后Genentech将相关技术许可给Rinat，而自身则更专注于其它领域治疗性蛋白的开发。

Riant和Pfizer递交的专利申请

在专利保护方面，Riant沿袭了Genentech一贯的强势作风。

活性成分的专利家族

2003年，Rinat以三项美国临时申请为优先权同时递交了涉及抗体活性成分的US专利申请 (授权公告号：US7449616B2)和PCT专利申请 (公开号：PCT/US2003/041252)。

其中，US7449616B2的权利要求1保护：

“An isolated antibody comprising:

  1. a heavy chain variable region comprising:
  1. the CDR1 region shown in SEQ ID NO:3,
  2. the CDR2 region shown in SEQ ID NO:4, and
  3. the CDR3 region shown in SEQ ID NO:5; and
  1. a light chain variable region comprising:
  1. the CDR1 region shown in SEQ ID NO:6;
  2. the CDR2 region shown in SEQ ID NO:7, and
  3. the CDR3 region shown in SEQ ID NO:8; wherein the antibody binds NGF.”

US7449616B2的权利要求1保护一种抗体，限定了抗体的重链和轻链可变区CDR序列以及结合靶点NGF。通过序列比对可知，SEQ ID NO:3~8分别对应tanezumab的重链和轻链CDR序列，其保护范围涵盖tanezumab。

Rinat接下来递交了一系列US7449616B2的延续申请或分案申请，比如：US7655232B2同样保护一种抗体，限定的CDR序列更为宽泛；涉及编码抗NGF抗体的核苷酸序列的延续申请US20170342143A1处于在审阶段，说明US7449616B2专利家族仍处于活跃状态。

PCT专利申请PCT/US2003/041252进入了包括日本 (JP)、欧洲 (EP)和中国 (CN)的多个国家阶段。其中中国的授权专利CN101014364B保护一种抗神经生长因子（NGF)抗体，限定了抗体的重链和轻链CDR区。PCT/US2003/041252专利家族将至2023年到期。

涉及多种治疗方案的专利家族

2005年，Rinat递交了母案US7449616B2的部分延续案US7569364B2 (申请号：US11/104248)，保护使用母案中限定抗NGF抗体治疗骨关节炎疼痛的方法。

接着，Rinat又以US11/104248为优先权，递交了涉及骨关节炎疼痛治疗方法/用途的PCT专利申请 (公开号：PCT/US2006/013921)。

PCT/US2006/013921进入美国国家阶段的授权专利US8540990B2保护治疗骨关节炎疼痛的方法，以对NGF的解离常数KD和IC50值对抗体进行功能性限定。PCT/US2006/013921也进入了中国国家阶段 (授权公告号：CN101217978B)，专利保护期将至2026年。

此外，Rinat还递交了涉及其他治疗方案的专利家族，比如：涉及治疗术后疼痛的专利家族PCT/US2003/032089；涉及治疗骨癌痛的专利家族PCT/US2005/011786；涉及与阿片类镇痛药联用缓解疼痛的专利家族PCT/US2003/032113。这些给药方案一部分已经处于临床研究阶段。

抗体制剂专利家族

2009年，Pfizer还递交了涉及抗体制剂的专利家族PCT/IB2009/054111，进入中国国家阶段并获得了授权 (CN102159204B)，权利要求1保护：

“液体组合物，其包含：抗体，张度剂，缓冲剂，螯合剂，表面活性剂，

其中所述组合物的pH为5.8-6.8 ; 其中所述缓冲剂是组氨酸缓冲剂；其中所述张度剂是海藻糖；

其中所述抗体包含：(a)来自SEQ ID NO: 1的重链可变区的三个CDR，以及(b)来自SEQ ID NO: 2的轻链可变区的三个CDR，并且是抗-NGF抗体。”

而进入美国国家阶段的申请仍处于再审阶段 (Request for continued examination，RCE)，尚未获得授权。

这些围绕tanezumab的专利申请一方面为Pfizer和Lilly自由实施其拥有的技术提供基础，另一方面，也为阻止其他竞争对手筑起了一道围墙。

NGF抑制剂的未来值得期待

Tanezumab的研发历程一波三折，终于重见光明，证实了NGF抑制剂类止痛药仍然存在机遇，这将会鼓舞NGF抑制剂的研发热情，不过，竞争对手们需要密切关注围绕tanezumab的专利保护。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。