Zulresso®凭借新用途摘得PPD市场独占
Zulresso®（Brexanolone，其化学名称为：allopregnanolone，又名SAGE-547）由Sage Therapeutics进行全球开发和商业化推广。Sage将CyDex制药公司的Captisol技术与加州大学进行的allopregnanolone（别孕烷醇酮）用于产后抑郁症的IND结果相结合，对别孕烷醇酮进行临床研究。
2019年3月，该药获美国食品药品管理局（FDA）批准，成为史上首款针对产后抑郁症（PPD）的药物。
早在1993年，Ellen W. Freeman等发现，别孕烷醇酮可能有助于或介导观察到的孕酮对行为的影响，可以减轻成年人的焦虑感。该发现披露了活性成分的生物学效果，为该药的临床应用奠定了基础。
Brexanolone的抗抑郁机制与当前市面上的其他抗抑郁药不同。该药是一种γ-氨基丁酸-A（GABA-A）受体正调节剂，它可以调节神经突触内和突触外GABA-A受体的功能。GABA-A受体和NMDA受体分别起到抑制和刺激大脑神经元产生神经冲动的作用，这两种受体活性之间的失衡是导致抑郁症等多种精神疾病的原因。
在2017年9月以前，Brexanolone同时进行着治疗癫痫及产后抑郁的临床研究，在宣告治疗癫痫的III期临床研究失败后，Sage的研发团队迅速调整状态，全身心投入到产后抑郁上，最终依靠产后抑郁症成为市场赢家。
Zulresso®活性成分
Brexanolone的分子式为C21H34O2，相对分子量为318.5 Dalton。化学名称为allopregnanolone（别孕烷醇酮）。化学结构如下：
Zulresso®制剂
Brexanolone注射液是一种无菌、透明、无色且不含防腐剂的溶液，FDA批准剂型为5mg/mL。
每毫升制剂中含有5毫克brexanolone，250毫克磺丁基醚-β-环糊精，0.265毫克柠檬酸一水合物，2.57毫克柠檬酸钠二水合物和注射用水。
围绕Zulresso®专利申请
别孕烷醇酮是孕酮的一种神经活性代谢产物，其结构早在Sage进行研发之前就已经公开了，因此，Sage无法获得保护化合物活性成分的专利权利，从而获得市场“垄断地位”。为了确保别孕烷醇酮变装成为Zulresso®后的市场稳定性，Sage是如何进行专利布局的呢？笔者总结了围绕Zulresso®的主要专利。
Zulresso®制剂专利家族
根据别孕烷醇酮的药代动力学特点，为满足其在人体上的使用条件，CyDex对Zulresso®的制剂进行了深入研究，解决了别孕烷醇酮最关键的水溶性问题，并对该制剂辅料组成的平台技术和涉及别孕烷醇酮的具体制剂方案分别进行了单独保护。
US7635773B2专利家族
2008年4月，CyDex首先递交了涉及制剂组合物的美国临时申请US61/048,518。
2009年3月，以US61/048,518为优先权基础，CyDex递交了涉及Zulresso®制剂的美国专利申请，其授权专利号为US7635773B2。权利要求1保护一种赋形剂和磺烷基醚-环糊精（SAE-CD）组合物的组合物，并对SAE-CD组合物的成分进行的限定。权利要求1如下：
US7635773B2保护的是辅料组合物，并不涉及制剂中的活性成分是什么，相当于是一种解决水溶性问题的通用技术，这给竞争对手造成了比较大的障碍。
为了增强关键制剂专利的市场竞争力，CyDex先后又提交了多份继续申请，且保护范围不均相同，其终极目的旨在构建坚固的专利壁垒，对抗竞争对手。
2009年4月，CyDex递交了该制剂专利的PCT申请，PCT/US2009/002572，并进入了包括EP、CN、JP在内的多个国家。这一系列的专利若获得授权，其权利将在2029年到期，它们请求保护的技术方案涉及磺烷基醚-β-环糊精组合物。
在这一系列制剂专利的说明书中还强调了其发明点：“SAE-CD组合物尤其可用于增溶和/或稳定各种不同的物质并制备用于具体应用的制剂。例如，SAE-CD组合物可以用于稳定水性介质中的活性成分，SAE-CD组合物还可以用于增加活性成分在水性介质中的溶解性。”
PCT/US2013/002272专利家族
2013年7月，Sage递交了涉及brexanolone制剂的PCT专利申请（PCT/US2013/002272）。
PCT/US2013/002272进入美国国家阶段的授权专利为US10322139B2，其权利要求1涉及一种肠胃外给药的水性药物组合物，权利要求1为开放式撰写，包含别孕烷醇酮、磺丁基醚-β-环糊精和柠檬酸盐缓冲溶液，且该组合物的PH为5-9。该专利保护剂型涵盖FDA获批剂型。权利要求1如下：
可见，围绕别孕烷醇酮的制剂专利，Sage在专利保护上布下“铜墙铁壁”，既有权利要求较宽泛的制剂专利，又有权利要求为具体产品量身打造的“精准”专利。
Zulresso®用途专利
2013年11月，加州大学递交了涉及brexanolone治疗产后抑郁症的PCT专利申请（PCT/US2013/072351）。
PCT/US2013/072351进入美国国家阶段的授权专利为US10251894B2，其权利要求1保护一种治疗产后抑郁症的方法，包括向患者施用有效量的别孕烷醇酮和磺丁基醚-β-环糊精。权利要求1如下：
结语
新药研发普遍存在花费高、耗时长、成功率低的问题，且新药研发现状越来越难以满足现有的疾病增长态势，一种有效捷径就是开发现有药物的新用途。
由于已上市药物的药代动力学以及安全性资料较为详尽，新用途的开发能很快进入II期临床评估，使得研发周期缩短至3~12年，药物的迅速上市，意味着企业能更快更长时间的获得“市场垄断”。
已知化合物的新用途策略也是对传统新药开发工作的有益补充，给那些沉寂的老药和濒临失败的新药带来些许希望。当然，该策略也面临着一些障碍，比如，专利风险、行政监管风险、研发局限性等问题，这些问题需要在项目立项前或研究取得初步成果时，对药品原始专利进行侵权风险分析，跟踪风险专利的法律状态，全面规避后期风险，以使研发投入获利最大。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。