靶向IL-6R的单抗satralizumab

Satralizumab是一款处于临床研发阶段的抗IL-6R(IL-6受体)的人源化IgG单抗，用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)。

2019年9月，Roche公布了satralizumab关键三期临床试验SAkuraStar与SakuraSky的试验数据。

SAkuraStar和SakuraSky均为多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究的三期临床试验，旨在分别评估satralizumab单药(SAkuraStar)及Satralizumab联合基线疗法(SakuraSky)治疗NMOSD的疗效和安全性。

两项研究的结果显示，与对照组相比，satralizumab的单药和联合治疗表现出良好的治疗效果，且安全性与安慰剂组相似。

基于SAkuraStar和SakuraSky的研究结果，美国FDA接受了satralizumab的生物制剂许可申请(BLA)，欧洲EMA批准了该公司的上市许可申请(MAA)并授予加速评估资格。

NMOSD(视神经脊髓炎谱系疾病)

NMOSD是一种罕见的自身免疫性疾病，会影响中枢神经系统，临床表现为视神经和脊髓的炎症性脱髓鞘病变。

NMOSD的发病通常与靶向水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)的自身抗体(autoantibody)进入中枢神经系统有关。但其确切的发病机制目前尚不清楚，有大量的研究表明，IL-6在NMOSD患者的血液中和大脑中过量表达。

因此，IL-6被认为是NMOSD炎症反应中重要的驱动因素。

IL-6(白细胞介素6)

IL-6是一种功能广泛的多效细胞因子，一般通过与其受体IL-6R结合，形成复合物，再与膜蛋白gp130结合，启动细胞内信号传导通路，在多种反应如炎症反应中发挥着重要的调节作用。

IL-6在炎症反应中的调节作用，包括产生针对AQP4的有害抗体(AQP4-Ab)。基于这些发现，IL-6信号通路阻断疗法在治疗包括NMOSD在内的多种自身免疫性疾病中有着巨大的应用潜力。

其中，Actemra^®（tocilizumab，Roche/Chugai）是一款已经获批的靶向IL-6R的单抗药物，最早获批的适应症是用于治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)，目前也在进行治疗NMOSD相关的临床试验(NCT03062579)。

pH依赖性抗原结合再循环抗体satralizumab

satralizumab

在对tocilizumab半衰期的研究中，Chugai的研发团队通过基因工程手段将tocilizumab CDR区的酪氨酸(tyrosine)突变为组氨酸(histidine)，获得pH依赖的IL-6R结合分子SA237，即后来的satralizumab。

改造后的抗体保留了亲本pH7.4下的抗原亲和力，增加了抗体在pH6.0下与抗原快速解离的能力。

这项技术属于Chugai专有的抗体再循环技术(SMART-Ig^®,Recycling antibody^®)。

2016年，Chugai与Roche就SA237签订许可协议，共同加快SA237的开发，为患有NMOSD的患者提供可行性的治疗选择。

涉及satralizumab用途的专利保护

针对satralizumab的治疗用途，2016年02月26，Chugai递交了国际申请PCT/JP2016/055768。

PCT/JP2016/055768进入中国国家阶段的专利申请CN107249637A的权利要求1为：

请求保护使用含有IL-6抑制剂作为活性物质的药物组合物治疗IL-6相关的疾病。

CN107249637A的权利要求限定的范围相对比较宽泛。推测待satralizumab获批上市后，Chugai会继续就制剂、具体适应症等申请专利对新产品进行保护。

再循环抗体技术(SMART-Ig^®, Recycling antibody^®)

对常规抗体而言，无论其与抗原的亲和力有多强，也只能与抗原结合一次。如果体内抗原产生的速度大于体内抗体的剂量，这就从根本上限制了抗体不能中和更多的抗原。

应用Chugai开发的SMART-Ig^®技术（Recycling antibody^®）技术，使得单个抗体分子能够与抗原多次结合，很好地解决了常规抗体存在的限制。

SMART-Ig^®(Recycling antibody^®)

人体血浆为中性，pH在7.4左右，而人体细胞内环境为酸性，pH在6.0左右。

pH依赖性抗原结合再循环抗体能在血浆中结合抗原，抗原抗体复合物被内化进入细胞后，在内涵体酸性的环境中，pH依赖性抗原结合再循环抗体会与抗原解离，解离抗原的抗体被FcRn捕获循环到细胞外，在胞外中性的环境下，FcRn将抗体释放，回到血浆中的抗体可以再结合抗原，实现抗体的循环使用。

组氨酸为带正电荷的碱性氨基酸，是质子的供体和受体。在细胞酸性环境中，组氨酸会发生质子化，而质子化的组氨酸会影响抗原抗体的结合。

因此，在抗体的适当位置引入适当数量的组氨酸，就可能赋予抗体pH依赖性抗原结合的特性。

涉及再循环抗体技术的专利保护

将常规抗体改造成再循环抗体的关键是引入组氨酸，为了保护该技术，Chugai递交了多项专利申请对其进行保护。

如2009年4月10日，Chugai递交了涉及与抗原反复结合的抗原结合分子的国际申请PCT/JP2009/057309，并进入了CN、US、EP等国家和地区。

PCT/JP2009/057309进入中国国家阶段的专利申请CN102056946A目前处于驳回失效的状态。在CN102056946A的基础上，Chugai递交了CN103251948A、CN102993304A、CN107469077A、CN107488228A和CN107551270A等多项分案申请。

其中CN107488228A的权利要求1为：

涉及通过在抗体中引入组氨酸来提高抗体的药物动力学的方法，目前该专利申请处于审查阶段。

PCT/JP2009/057309对应的美国专利申请US20110111406A1目前处于abandoned的状态，以US20110111406A1为母案，Chugai也采用了延续申请的策略递交了多项分案或延续案申请。

其中分案US9868948B2的权利要求1为：

保护一种pH依赖性抗体的生产方法。目前，该专利已经获得专利权。

结语

2001年，Roche宣布出资16亿美元收购Chugai 50.1%的股票。Roche收购Chugai的策略与1995年收购Genetech的策略如出一辙，即在获得Chugai的控股权之后，保留Chugai原先的经营理念和企业发展文化，双方在研发和营销等方面形成广泛的合作，形成如“朋友般”的战略伙伴关系。

Chugai拥有开发新型抗体的平台技术，并构建了保护平台技术的专利资产，一方面其可以自由实施其专利技术开发相应的产品，另一方面借助Roche强大的资金支持，可以保持技术的创新优势。Roche获得相应的产品，不断扩充其产品管线，保持其在相应治疗领域内的竞争优势，这种战略合作关系可谓相得益彰。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。