“微改构”接力新适应症开发

早在1965年，Sheskin在治疗结节性红斑麻风病（ENL）时意外发现了沙利度胺具有免疫调节特性。这一事件推动了药物研发科学家向沙利度胺作用于免疫调节领域探索。

直到1991年，洛克菲勒大学Gilla Kaplan博士的研究证明沙利度胺能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的生成，而TNF-α在免疫反应和炎症反应中都起到核心作用。

在Kaplan证实了沙利度胺能抑制TNF-α的生成后，Celgene的科研人员果断成立了项目组对沙利度胺的改构进行了研究，以提高对TNF-α的抑制活性，并尝试开发其在免疫调节相关疾病方面的应用。

对沙利度胺进行微改构之后，Celgene先后推出了第二代产品来那度胺（lenalidomide，商品名REVLIMID^®）以及第三代产品泊马度胺（pomalidomide，商品名POMALYST^®），两款产品见证了Celgene的成功，并为其带来了巨大的市场收益。

从2005年来那度胺获得FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合症开始，随后15年间，又先后获批用于治疗多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤以及先前接受过治疗的滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤患者。

同样，第三代产品泊马度胺也不甘示弱，在2013年2月，获FDA批准，用于与地塞米松联用，治疗既往已接受过至少2次治疗方案且出现疾病进展的多发性骨髓瘤的患者；2020年5月，再次获FDA批准，治疗符合特定条件的卡波西肉瘤患者。

Celgene对于微改构产品的专利保护策略

通常，制药企业会在证明一个生物机理起作用后，才会投入人力、财力、物力在该项目上研究。

从商业策略上来说，在一个生物机理明确的分子上进行改构成功的几率会更高，但同时也会面临专利方面的问题：一个是侵权风险，我们这里暂不讨论；另一个是较难建立稳固的专利资产。

Celgene主要通过“寻找一个新的更具优势的类似物（通常为微改构结构）+开发新适应症”的策略来扩充产品管线，构建相应的专利家族以延长专利生命周期，赢得更多的市场份额，并将其他竞争对手阻挡在外。

Celgene的两代产品是通过微改构沙利度胺获得的分子，从产品的结构式来看，结构改动非常小，来那度胺在利沙度胺的基础上增加了4位的氨基，并去掉了3位的羰基；泊马度胺在利沙度胺的基础上仅增加了4位的氨基。

因此想获得宽泛的在活性成分专利时，可能面临新颖性和创造性的问题，那如何才能建立稳固的专利资产呢，我们发现Celgene主要依赖于不同的适应症专利和大量的周边专利，包括：涉及衍生物、晶型、制剂、伴随诊断等，以弥补在活性成分专利方面的短板。

下面我们梳理一下Celgene针对两代微改构结构申请的专利情况，看Celgene是如何对微改构产品进行专利布局的。

涉及改构分子用途的核心专利家族

Celgene早先明确了改构化合物确实能够降低TNF-α的水平并且递交了专利申请。

1996年7月，Celgene递交了美国专利申请，其授权公告号为US5635517A，该授权专利保护一种降低哺乳动物中TNF-α水平的方法，该方法包括向其施用有效量的通式化合物，并对化合物进行了马库什限定。

从权利要求1的限定可以看出，该通式结构仅涉及两类结构，且两类结构中的异吲哚的苯环被氨基取代，涵盖来那度胺和泊马度胺。

总体来说，授权权利要求中，对于功能进行了宽泛的限定（即降低TNF-α的水平），而对化合物的限定范围很窄，可能的原因是在申请该专利之前，其它相似的结构已经成为现有技术，由于其它类似结构不具有新颖性，使得Celgene难以扩大保护范围；也可能是在降低哺乳动物的TNF-α水平上，这两类结构的效果最突出，具有创造性优势，考虑后续的授权情况而有意为之。

两代微改构结构，接力延续管线专利保护期

明确了改构结构的生物机理之后，自1997年到2017年间，Celgene先后递交了涉及衍生物、伴随诊断、来那度胺晶型、来那度胺医药用途、泊马度胺医药用途、泊马度胺制剂等多份PCT申请，将微改构产品的专利保护期延续至2037年（改构化合物作用于通路的专利已于2019年到期）。

Celgene申请的部分专利如下：

PCT/US2003/035544家族

2003年5月，以两篇美国临时申请为优先权基础，Celgene同时递交了涉及来那度胺和泊马度胺医药用途的美国专利申请（授权专利号为US7968569B2）和国际专利申请PCT/US2003/035544。

US7968569B2涉及来那度胺治疗用途，独立权利要求1保护一种治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括向患者连续21天循环施用来那度胺或其药学上可接受的盐，然后再与地塞米松联合给药。

以US7968569B2为母案，2013年Celgene递交了涉及泊马度胺用于治疗多发性骨髓瘤的延续申请，该申请的授权公告号为US8673939B2。权利要求1对患者人群以及给药剂量均进行了限定，该方案涵盖FDA获批适应症。

此外，以US7968569B2为母案，还先后递交了多份延续案，权利要求内容涉及滤泡性淋巴瘤（US8492406B2）、非霍奇金淋巴瘤（US9155730B2）、肝细胞癌（US8410136B2）、淀粉样变性（US8722647B2）等多种获批或正进行临床研究的适应症。

微改构结构+新适应症拓展研发管线

针对微改构结构结合新适应症拓展研发管线，在递交专利申请的过程中，通常是首先递交一份涉及改构分子核心用途的专利家族，如：申请保护改构的结构能作用于新的生物机理等。

然后，依据公司针对该核心用途研发管线的布局或者研发进度，逐步拓展该生物机理下的新适应症，分别递交不同的专利家族以尽可能延长各适应症的专利保护期。

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