CGRP抑制剂fremanezumab
2018年9月14日，FDA批准了以色列制药巨头Teva（梯瓦）的AjovyTM（fremanezumab-vfrm）用于成人偏头痛的预防性治疗，偏头痛是一类与脑神经和血管功能障碍有关的神经血管性疾病，在一些患者中，头疼之前伴随有前兆症状，因此可以进行预防性治疗。
AjovyTM的获批使Teva在周五盘后的交易中上涨了6%，也意味着Teva在公司战略转型的道路上又前进了一步。
Fremanezumab是一种可与CGRP结合并阻断CGRP与其受体（CGRP-R）结合的人源化单抗。
CGRP是一种神经递质，在人体中以α-CGRP和β-CGRP两种形式存在，其中α-CGRP主要表达于三叉神经血管系统和大脑中。CGRP在偏头疼病理生理学中的作用得到了大量实验证据的支持，阻断CGRP与CGRP-R的相互作用可以有效预防/治疗偏头痛。
此次获批的AjovyTM是继AimovigTM（erenumab-aooe）后第二款上市的CGRP类药物，后者是由Amgen与Novartis共同研发的靶向CGRP-R的全人源单抗，于2018年5月17日获批上市。AjovyTM与AimovigTM均是皮下注射剂，不同的是AjovyTM的给药方式更加灵活，除每月注射一次外，患者还可以选择每季度注射一次，因此更便于临床使用。
Fremanezumab的专利保护
Fremanezumab最初由美国公司Rinat Neuroscience（2006年被辉瑞收购）研发，代号是RN307。2012年辉瑞将RN307卖给名为Labrys Biologics的新公司，2014年Teva又收购了Labrys，最终获得fremanezumab。在fremanezumab研发的各个阶段，其所属公司均进行了大量的专利申请，Teva对Labrys的收购完成使其也获得了保护fremanezumab的相关专利。
Rinat递交的涉及活性成分的专利申请
2004年，Rinat Neuroscience开发了代号为RN307的抗CGRP的抗体，并开展了针对RN307安全性的研究。
与此同时，2006年11月2日Rinat递交了涉及“降钙素基因相关肽的拮抗剂抗体及其使用方法”的PCT申请PCT/IB2006/003181。
PCT/IB2006/003181进入美国国家阶段的专利已经获得授权—US8007794B2，其权利要求1为：
“An isolated antibody comprising a. CDR H1 as set forth in SEQ ID NO: 3: b. CDR H2 as set forth in SEQ ID NO: 4, or variants as shown in Table 6; c. CDR H3 as set forth in SEQ ID NO: 5: d. CDR L1 as set forth in SEQ ID NO: 6, or variants as shown in Table 6; e. CDR L2 as set forth in SEQ ID NO: 7, or variants as shown in Table 6; and f. CDR L3 as set forth in SEQ ID NO: 8; wherein the antibody has a binding affinity (K.sub.D) to human .alpha.-CGRP of 50 nM or less as measured by surface plasmon resonance at 37.degree.”
US8007794B2的权利要求1保护一种结合α-CGRP的抗体，对抗体重链和轻链的CDR序列及抗体对α-CGRP的亲和力进行了限定。
通过对抗体重链和轻链的CDR序列进行比对，我们发现其分别对应fremanezumab重链和轻链的一部分，保护范围涵盖fremanezumab。US8007794B2获得了219天的专利期延长，其将于2027年6月到期。
辉瑞递交的涉及用途的专利申请
为了扩大其神经领域药物的研发管线，辉瑞于2006年收购了Rinat，获得了RN307。
2009年3月3日，辉瑞递交了涉及“治疗慢性疼痛方法”的国际申请PCT/IB2009/050852，其进入美国国家阶段的专利申请目前已经获得专利权—US8293239B2。
US8293239B2保护一种治疗个体的慢性骨癌疼痛和/或慢性骨癌疼痛症状的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的抗CGRP拮抗剂抗体。
Labrys递交的专利申请
到2011年，辉瑞宣布放弃偏头痛药物的研发，并于2012年将RN307卖给了Labrys，其获得了新代号LBR-101。Labrys将LBR-101的研发推进至2期临床试验阶段。
在获得LBR-101后，Labrys也递交了大量专利申请，不断扩展Rinat和辉瑞递交的活性成分和治疗用途专利家族。 在2011-2016年期间，Labrys首先在US8007794B2（活性成分专利）的基础上递交了一系列的分案、延续案申请，目前均已经获得专利权。比如，
2016年5月3日获得授权的US9328168B2，其权利要求1保护一种降低受试者头痛发作或治疗头痛的方法，包括向受试者施用有效剂量的抗CGRP拮抗剂抗体，并且限定了抗体是人源或人源化单抗及受试者的头痛是与某种物质的使用/停用有关。
2016年6月14日获得授权的US9365648B1的权利要求1保护一种降低或治疗个体丛集性头痛的方法，包括给予个体有效剂量的抗CGRP拮抗剂抗体，并且限定了该抗体是具有阻断或减少细胞中cAMP激活作用的人源或人源化抗体。
2015年2月2日，Labrys又获得了治疗用途专利US8293239B2的延续案的专利权—US9328167B2，保护一种降低或治疗个体异常疼痛的方法，包括向个体施用有效量的抗CGRP拮抗剂抗体，并限定了该抗体是单抗。
Teva递交的专利申请
目前，Teva的产品线上已经包含了众多的治疗疼痛的药物，2014年，Teva通过收购Labrys获得LBR-101，进一步扩大了其在疼痛领域的产品线。
同样的，Teva在获得LBR-101之后也进一步扩展了活性成分和治疗用途专利家族。
2016-2018年期间，在US9365648B1（用途专利）的基础上，Teva又递交了多件延续案申请，其于2017年5月5日同日递交了4件专利申请，目前均已获得专利权（US9890210B2、US9890211B2、US9884907B2和US9884908B2）。
其中，US9890210B2保护一种人源化抗CGRP拮抗剂抗体，并对抗体结合的靶点进行了限定，US9884907B2保护使用如US9890210B2限定的人源化抗CGRP拮抗剂抗体治疗个体头痛的方法。
目前，Teva也在进行fremanezumab治疗创伤后头痛（post traumatic headache）的2期临床试验。针对此适应症，Teva在2016年9月23日同日递交了涉及“预防/治疗/减少创伤后头痛”的PCT申请(PCT/IB2016/055720)和美国专利申请（公开号:US20170088612A1）。
US20170088612A1的权利要求1请求保护一种治疗或降低受试者创伤后头痛发生率的方法，包括向受试者施用调节CGRP途径的单抗。
PCT/IB2016/055720申请进入了中国、欧洲、加拿大等国家和地区，上述国家和地区的专利尚处于在审状态，如果获得授权，可将fremanezumab的专利保护期延长至2036年。
Teva仿创结合的模式
虽然fremanezumab几经易主，但在fremanezumab的研发、审批和上市后的各个阶段，其原研公司均进行了大量的专利申请，不断扩展其专利家族，构建了保护fremanezumab的有效专利组合，这些专利组合为其开拓市场提供了保障。
从fremanezumab的案例中我们可以看出Teva非常注重候选产品的专利保护。
Teva从一家小药厂起家，在奠定一定经济实力和研发实力后，通过仿制药出海和创新药布局，逐渐发展成为全球最大的仿制药厂，无论是开发仿制药还是创新药，Teva都追求不断创新，并积极构建有效的专利组合，保持公司的长久竞争优势。
国内积极进行仿制药出海的公司可以从Teva的发展模式得到一些借鉴。
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