Tocilizumab (托珠单抗)诞生记
克隆得到IL-6的cDNA序列
1986年，大阪大学的Tadamitsu Kishimoto及其同事获得了IL-6的互补DNA (cDNA)序列并将其研究成果发表在Nature上，作为IL-6的发现者，Kishimoto获得了2003年的罗伯·柯霍奖(Robert Koch Prize，许多罗伯·柯霍奖得主也获得了诺贝尔奖)。该成果还获得了相关的专利保护，比如：EP0257406B2的权利要求1保护：
“A purified polypeptide in non-glycosylated form having human B-cell differentiation factor activity and being free from the natural signal peptide on the N-terminal thereof, said polypeptide having Pro as the N-terminal amino acid and Met as the C-terminal amino acid, and being produced by procaryotic cells.”
EP0257406B2的权利要求1保护一种非糖基化形式的纯化多肽，具有B细胞分化因子 (即为IL-6)活性并且在其N-末端不含天然信号肽。
克隆得到IL-6受体及IL-6信号转导通路探究
1988年，Kishimoto等人进一步克隆得到了IL-6受体 (IL-6R)，并着手探究IL-6的信号转导通路。他们还发现了IL-6的另一个结合受体—膜结合β-受体糖蛋白130 (gp130)，当IL-6与IL-6R形成复合物后可以使gp130二聚化，从而启动两种细胞内信号通路：即经典信号转导途径和跨信号转导途径。
其中经典信号途径通过IL-6与膜IL-6R (mIL-6R)结合后，激活细胞内的信号通路，不过IL-6R分布较为局限，主要存在于肝细胞及造血细胞膜表面。跨信号转导途径是通过IL-6与可溶性IL-6R (sIL-6R)结合，可以激活几乎所有细胞内的信号转导。IL-6的大多数促炎作用与跨信号传导途径相关。在炎症性疾病患者中IL-6和sIL-6R表达过量，形成复合物后刺激gp130并诱导炎症信号，因此，他们预测通过阻断IL-6与IL-6R的相互作用可以为炎症性疾病提供新的治疗方法。
他们为此申请了相关专利并获得了授权，比如：US5171840A保护结合B细胞刺激因子2的受体 (即为IL-6R)：
“An isolated receptor protein consisting essentially of an active site for binding human B cell stimulating factor-2, wherein said active site is located between amino acid 123 and amino acid 323 in amino acid sequence…”
US5132403A保护包含人gp130蛋白的蛋白质，并限定了蛋白质的分子量和功能，权利要求1：
“A substantially purified and isolated protein comprising human gp130 protein, wherein said protein: (1) has a monomeric molecular weight of approximately 130 kDa in SDS-polyacrylamide electrophoresis; (2) is associated with the cell membrane; and (3) is capable of forming a complex with IL-6 and an IL-6 receptor which is required in order for IL-6 to induce cellular proliferation and differentiation”
从cDNA至临床研究
搞清楚IL-6信号转导通路之后，Kishimoto等人与Chugai Pharmaceuticals合作开发了靶向IL-6R的抗体并对其进行人源化 (即为后来的tocilizumab)，tocilizumab可以结合sIL-6R和mIL-6R，并抑制IL-6介导的信号传导。1997年，Chugai Pharmaceuticals开始进行治疗类风湿性关节炎 (RA)的临床试验，2001年和2002年又陆续开展治疗Castleman’s disease和系统性幼年特发性关节炎 (sJIA)的临床试验。2003年，Chugai与Roche达成许可，共同对tocilizumab进行临床试验研究和商业化开发。
2005年6月，tocilizumab首先在日本获批用于治疗Castleman’s disease。2009年1月，欧洲EMA批准tocilizumab用于治疗RA，商品名为RoActemra®。时隔一年后，FDA于2010年1月批准tocilizumab用于治疗RA，商品名为Actemra®。
之后，FDA陆续批准其用于治疗巨细胞动脉炎 (GCA，首个治疗GCA的抗体)、系统性幼年特发性关节炎 (sJIA)、CAR-T疗法引发的细胞因子释放综合征 (CRS)和多关节幼年特发性关节炎 (pJIA)，包括皮下注射和静脉注射两种剂型。
2017年，Actemra®的全球销售额已经达到19.26亿瑞士法郎，同比去年增长14%，主要得益于其皮下注射剂型的销量增长。目前，Chugai还在进行tocilizumab皮下注射治疗系统性硬化症 (SSc)的三期临床试验。
保护tocilizumab的专利
保护活性成分相关专利
1992年至1995年期间，Kishimoto或Chugai接连递交了一些涉及杂交瘤细胞、抗体和DNA序列的专利。
比如，US5670373A保护靶向人IL-6受体的抗体，权利要求1保护：
“An isolated antibody to human interleukin-6 receptor, wherein said antibody specifically binds to said human interleukin-6 receptor.”
US5670373A的权利要求1的保护范围相当宽泛，仅限定了抗体的结合靶标，未限定抗体种类 (可以是单克隆或多克隆抗体)、结构或性质。结合研发历史，我们知道Kishimoto等人首次克隆得到了IL-6受体 (IL-6R)并获得了相应的专利授权—US5171840A，因此，US5670373A作为US5171840A的延续案取得如此宽泛的权利要求范围也不足为奇。
再比如，US5480796A保护产生抗体的杂交瘤细胞，限定抗体为可以与B细胞刺激因子-2受体蛋白 (即为IL-6R)特异性反应的抗体及其序列。
US5795965A则保护结合人IL-6受体的抗体的重链可变区，并限定了三个CDR区和四个FR区的序列。US5817790A保护编码US5795965A中抗体重链可变区的DNA序列。
上述保护活性成分相关的专利都已经于2013~2015年间相继到期。接下来是保护治疗用途/方法的专利。
保护治疗用途/方法的专利
US5888510A保护抑制滑膜细胞生长的方法，权利要求1保护：
“A method for inhibiting synovial cell growth, comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition comprising an interleukin-6 antagonist and a physiologically acceptable carrier.”
US5888510A的权利要求1保护使用包含IL-6拮抗剂的药物组合物抑制滑膜细胞生长的方法。分案US8017121B2则限定药物组合物为hPM-1抗体 (即为tocilizumab)。类风湿性关节炎等炎症过程与滑膜细胞产生过量的IL-6密切相关。US5888510A和US8017121B2都已经到期。
US7521052B2保护使用hPM-1抗体和甲氨蝶呤 (MTX)治疗类风湿性关节炎的方法。这个保护联合疗法的专利将至2024年到期。
从给药剂型来看，相比于静脉注射，皮下注射剂型不需要专业的医护人员进行给药，更受患者欢迎，为此Chugai和Roche申请了一个以US8580264B2为母案的专利大家族，保护皮下注射IL-6R抗体治疗相关疾病的方法。
具体来说，US8580264B2保护皮下注射IL-6R抗体治疗类风湿性关节炎的方法，并限定了给药剂量和抗体的重链和轻链序列。权利要求1保护：
“A method of treating rheumatoid arthritis (RA) in a patient comprising subcutaneously administering an anti-IL-6 receptor (IL-6R) antibody to the patient, wherein the anti-IL-6R antibody is administered as a fixed dose of 162 mg per dose every week or every two weeks, and wherein the anti-IL-6R antibody comprises the light chain and heavy chain amino acid sequences of SEQ ID NOs. 1 and 2, respectively”
这个专利家族的其它成员还包括：US9750752B2保护皮下注射IL-6R抗体治疗巨细胞动脉炎 (GCA)的方法，类似的，US9539263B2保护治疗系统性硬化症 (SSc)的方法。而保护治疗幼年特发性关节炎 (JIA)的专利申请 (US20170360807A1)仍在审查过程中。这一专利家族几乎涵盖了tocilizumab皮下注射剂型的所有相关适应症，预计将于2030年之后到期，为其市场竞争地位保驾护航。
此外，Chugai和Roche还申请了保护皮下注射抗体制剂的专利并获得了授权 (US8568720B2)，将至2029年到期。
差异化的市场竞争优势
虽然在抗风湿病领域中，TNF抑制剂仍占据主导地位，不过Actemra®也有其独特的竞争优势，比如：是首个用于治疗巨细胞动脉炎的抗体药，为GCA患者提供了一种除类固醇之外的治疗选择，FDA曾授予Actemra®治疗巨细胞动脉炎 (GCA)的突破性药物资格 (BTD)。此外，Actemra®治疗系统性硬化症 (SSc)也获得了突破性药物资格，正进行临床三期试验，预计未来1-2年内将获批上市。
而专利则是保障其发挥独特竞争优势的武器，比如，Chugai/Roche为tocilizumab治疗GCA和SSc都申请了专利保护，此外，Chugai/Roche紧密贴合市场表现对更具市场竞争优势的皮下注射剂型进行了密集的专利布局。
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