利用“合成致死”机制设计的PARP抑制剂—Olaparib
PARP是一种聚ADP核糖聚合酶，包括PARP1、PARP2和PARP3。PARP是一个超大蛋白酶家族，包含17种酶，具有多种生物学功能，在DNA损伤修复、炎症调控、转录调控、信号转导、基因组稳定性、细胞周期以及有丝分裂等一系列广泛的细胞代谢过程中发挥着重要作用。
目前，学术界普遍认为PARP抑制剂的作用机理为“合成致死”机制(synthetic lethality，两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象)。
研究表明，PARP抑制剂可以杀伤由BRCA基因缺陷导致的同源重组修复(homologous recombination repair, HR)功能缺陷的肿瘤细胞，而不影响正常细胞的存活，因此如果肿瘤细胞存在BRCA突变，使用PARP抑制剂能够实现选择性杀伤。
PARP酶在修复DNA损伤中起着关键作用，PARP抑制可以诱导DNA双链断裂，这些断裂可以通过同源重组机制修复，而BRCA1和BRCA2基因编码的蛋白质是HR修复途径的关键组分。
BRCA突变肿瘤本身缺乏DNA修复，抑制PARP活性后发生的DNA双链断裂不能在这些肿瘤细胞中得到充分修复，而正常细胞通常保留BRCA1和BRCA2的至少一个功能性拷贝，从而可以完成DNA修复，实现选择性靶向合成致死疗法。
奥拉帕尼是全世界第一个按照“合成致死”理念设计的抗癌药物，通过抑制PARP，减少甚至阻止携带有受损BRCA基因的癌细胞进行DNA修复，达到杀死癌细胞的目的。通俗来说，PARP抑制剂就是针对BRCA基因突变肿瘤的有效靶向药。
2014年12月，奥拉帕尼获FDA加速批准，用于治疗与BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌妇女。同时，FDA伴随批准了一种基因检测试剂BRACAnalysis CDx，该试剂用于检测卵巢癌患者的血样中是否存在BRCA基因突变(gBRCAm)。
2018年8月获国家药品监督管理局(NMPA)批准，正式在中国上市，成为中国首款PARP抑制剂。
阿斯利康2018年年报显示，奥拉帕尼全球实现销售收入6.47亿美元。
目前，奥拉帕尼针对膀胱癌、胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、一线卵巢癌在做临床Ⅲ期试验，针对前列腺癌、一线BRCAm卵巢癌、转移性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等也在临床试验中，该药未来市场前景有望逐步扩大。
Lynparza®活性成分
奥拉帕尼的分子式为C24H23FN4O3，相对分子质量为434.46。奥拉帕尼是结晶固体，在生理PH值范围内具低溶解度，不随PH值变化，其化学名称为4-[(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苯基)甲基]酞嗪-1(2H)-酮，化学结构如下：
Lynparza®制剂
奥拉帕尼的口服制剂有胶囊和片剂两种。
胶囊形式提供50 mg规格，胶囊为月桂酰聚氧甘油酯，胶囊壳为羟丙甲纤维素、二氧化钛、结冷胶、醋酸钾，胶囊印刷油墨为虫胶、四氧化三铁。
片剂形式提供100 mg和150 mg两种规格，片剂核心中的非活性成分是共聚维酮、甘露醇、胶状二氧化硅和硬脂酰富马酸钠。片剂包衣由羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、氧化铁黄和四氧化三铁(仅限150mg片剂)组成。
围绕奥拉帕尼的专利申请
活性成分专利家族
2001年10月，KuDos首先递交了美国专利申请US10/021,506，用于保护酞嗪酮衍生物，其权利要求4涵盖一种如下的通式化合物，限定了取代基类型，从限定类型来看，涵盖较多的化合物结构：
该申请于2006年12月获得授权，其授权公告号为US7151102B2。
2004年3月和6月，KuDos先后分别递交涉及活性成分的PCT专利申请(PCT/GB2004/001059)和美国专利申请(授权公告号：US7449464B2)。
PCT/GB2004/001059进入中国国家阶段的授权专利为CN1788000B，权利要求1涉及一种通式化合物或其盐，并限定多个取代基，保护范围涵盖奥拉帕尼(化合物168)；其余独立权利要求还涉及该类化合物的药物组合物、其在抑制PARP活性的药物中的用途或在HR依赖性DNA DSB修复途径缺陷的癌症中的用途。
美国授权专利US7449464B2的权利要求1保护奥拉帕尼活性成分或其异构体或盐或溶剂化物。
US7449464B2的分案US7981889B2涉及一种通式化合物，其权利要求的范围涵盖奥拉帕尼的多种衍生物。
晶型专利家族
KuDos分别于2007年和2008年递交了涉及奥拉帕尼晶型的PCT国际申请，分别为PCT/GB2007/003888与PCT/GB2008/003510。
PCT/GB2007/003888进入中国国家阶段的授权公告号为CN101528714B，其权利要求涉及奥拉帕尼的晶型A，其制备方法或治疗用途。权利要求1限定了晶型的XRD特征峰：
PCT/GB2008/003510进入中国国家阶段的授权公告号为CN101821242B，其独立权利要求分别涉及奥拉帕尼的一种晶型L、获得晶型L的方法、含有晶型L的组合物、或其治疗用途等。
制剂专利家族
阿斯利康于2009年递交了涉及奥拉帕尼制剂的PCT国际申请(PCT/GB2009/051309)。
PCT/GB2009/051309进入中国国家阶段的授权公告号为CN102238945B，权利要求涉及奥拉帕尼或其盐的药物制剂。权利要求1如下：
除上述专利家族外，KuDos和阿斯利康又对奥拉帕尼外围专利进行了全球布局，PCT国际申请主题涉及适应症、诊断、药物联用等领域。如PCT/GB2007/003062(诊断、适应症)、PCT/GB2008/050372(药物联用)、PCT/GB2010/051888(诊断)、PCT/GB2015/051312(分析方法)等
“专利布局-隔离策略”
KuDos先后递交了多个围绕酞嗪酮衍生物的专利申请，这些申请中既保护了奥拉帕尼的结构，又涵盖其衍生化合物或其治疗用途，这些活性成分专利家族与制剂或晶型专利家族一道构建起围绕奥拉帕尼的防御性专利壁垒，防止竞争对手对其核心产品进行四周开发，即为所谓的“隔离策略”。
某种程度上，专利资产的组合是让专利与专利之间相互连接，互相作用，产生1+1>2的效果，KuDos及阿斯利康的专利申请策略，对维持其市场竞争优势并打击竞争对手极为重要。
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